Здравствуйте и добро пожаловать в этот выпуск Метаболического Класса. Я профессор Бен Бикман, биомедицинский ученый и профессор клеточной биологии. Спасибо, что присоединились ко мне сегодня, чтобы узнать больше о мочевой кислоте и, в частности, о её влиянии на основной метаболический маркер, который имеет наибольшее значение, — инсулинорезистентность. Сегодня мы разберем тонкости мочевой кислоты, обсудим, откуда она берется, почему она важна, особенно в контексте метаболизма, инсулинорезистентности и воспаления, а затем, в конечном итоге, что с этим делать.
Начнем с того, что такое мочевая кислота и почему она важна, прежде чем исследовать её происхождение. Мочевая кислота обычно рассматривается как побочный продукт метаболизма молекул, называемых пуринами. Пурины — это семейство молекул, иногда называемых азотистыми основаниями. У них есть химическая структура с азотом и двумя химическими кольцами. Когда организму нужно метаболизировать пурины, всё, в конце концов, имеет свой жизненный цикл: оно собирается, а затем разрушается. Мочевая кислота является следствием этого процесса.
Когда мочевая кислота производится, она попадает в кровь и затем выводится с мочой. Почки активно связывают её и выделяют в мочу. Если производство мочевой кислоты слишком велико или её выведение недостаточно, она начинает накапливаться в крови. Когда уровень мочевой кислоты становится слишком высоким, возникает состояние, называемое гиперурикемией. Гипер — это префикс, означающий, что уровень повышен, а суффикс -емия указывает на наличие чего-то в крови. Таким образом, гиперурикемия — это просто высокие уровни мочевой кислоты в крови.
Когда уровень мочевой кислоты становится слишком высоким, она может начать кристаллизоваться. Обычно мочевая кислота растворена, и если вы посмотрите на пробирку с водой и мочевой кислотой, вы не увидите её, так как она смешана с кровью. Однако, когда уровень в крови становится слишком высоким, мочевая кислота может начать собираться и кристаллизоваться.
И затем они часто кристаллизуются в суставах. В результате у человека может развиться подагра. Подагра возникает, когда уровень мочевой кислоты достигает такой точки, что начинает кристаллизоваться, образуя острые кристаллы, которые вызывают боль в суставах. Высокий уровень мочевой кислоты также может привести к повышенному содержанию мочевой кислоты в моче, что может вызвать образование камней в почках, основанных на тех же кристаллах мочевой кислоты.
Теперь давайте рассмотрим некоторые конкретные вопросы. Первый из них: почему важна мочевая кислота? Почему я уделяю этому время, и почему вы слушаете? Это становится все более распространенной проблемой, и, к моему удовольствию, мочевая кислота становится все более изучаемым клиническим маркером. Мы все чаще слышим о ней даже в клинических условиях, где мочевая кислота теперь рассматривается как часть обычного медицинского осмотра, что является хорошей новостью.
Почему это важно? Я уже немного объяснил, что мочевая кислота начинает скапливаться, образуя кристаллы, которые раздражают суставы. В меньшей степени это может происходить и в крови, где мочевая кислота может кристаллизоваться и повреждать кровеносные сосуды, но это не вызывает такой боли, как в суставах. В сосудах нет болевых рецепторов, чтобы это ощущать.
Кроме высоких уровней мочевой кислоты, есть дополнительные факторы, которые могут способствовать кристаллизации. Это может включать температуру: когда температура понижается, это может увеличить кристаллизацию, что может объяснять, почему наши руки часто страдают от этого, так как они обычно холоднее, чем центральная часть тела. Уровень pH крови также может на это влиять, как и концентрация мочевой кислоты.
Это общее представление о мочевой кислоте, но у меня есть метаболический взгляд на болезни. Это была основная цель моей книги «Почему мы болеем». Я хотел, чтобы люди поняли, что среди всех хронических заболеваний и их различных причин есть общие факторы.
Одно из вещей, которые меня больше всего интересовали в мочевой кислоте, — это ее связь с инсулинорезистентностью. Вы уже слышали, как я обсуждал категории причин инсулинорезистентности, где на высоком уровне я выделяю первичные и вторичные причины.
Основные причины включают хронически повышенный уровень инсулина, стресс и воспаление. Последнее я упомянул в конце не случайно, так как это хороший переход к вторичным причинам инсулинорезистентности. К вторичным причинам я отношу те, которые зависят от одной из основных переменных. Поэтому я рассматриваю мочевую кислоту как вторичную причину инсулинорезистентности. Существует множество исследований, показывающих, что мочевая кислота может вызывать инсулинорезистентность, и это происходит практически во всех экспериментальных моделях. Повышенный уровень мочевой кислоты делает изолированные клетки в культуре клеток инсулинорезистентными, также он вызывает инсулинорезистентность у животных и людей. Это происходит из-за ее воздействия на воспаление.
Как я уже упоминал ранее, включая недавнюю дискуссию о насыщенных жирах, когда воспаление активируется, это приводит к синтезу и накоплению высокоактивного липида, относящегося к семейству сфинголипидов, называемого церамидами. Когда церамиды накапливаются, они прямо противодействуют сигналу инсулина, делая клетку менее чувствительной к инсулину. Если представить последовательность событий, можно увидеть, что с одной стороны находится мочевая кислота, а с другой — инсулинорезистентность, которая является самым распространенным заболеванием в мире и увеличивает риск практически всех хронических заболеваний. Поэтому это стоит внимания. Между мочевой кислотой и инсулинорезистентностью мостом, великим медиатором, является воспаление. Затем идут церамиды, и только потом инсулинорезистентность.
Таким образом, стоит задуматься, насколько важно воспаление. Оно имеет огромное значение. Мочевая кислота увеличивает системное воспаление, которое происходит по всему организму, а не только из-за раны или общего инфекционного процесса. Она активирует системное воспаление, активируя такие пути, как инфламмасома NLRP3. Когда вы слышите суффикс "-ома», это означает, что речь идет о чем-то широком и всеобъемлющем. Инфламмасома, в данном случае NLRP3, можно представить как большой центральный переключатель, который, когда он включен, активирует множество других воспалительных сигналов. Таким образом, когда NLRP3 активируется, это запускает бесчисленные другие воспалительные сигналы. Это действительно узловая точка, и когда она активируется, за этим следуют многие другие процессы.
И снова, мочевая кислота активирует этот процесс. В 2014 году было проведено хорошее исследование, авторы которого — Чжу и др., которое действительно исследовало этот вопрос и обнаружило, что мочевая кислота может очень быстро вызывать инсулинорезистентность. При этом наблюдается значительная воспалительная нагрузка, которая является частью этого ответа, и, на самом деле, я бы сказал, что это важная часть реакции. Если быть точным, если вы блокируете воспаление, вы блокируете инсулинорезистентность. Другими словами, мочевая кислота вызывает инсулинорезистентность в клетках или организме только из-за своего воздействия на воспаление. Это одно из эффектов. Я вскоре расскажу о некоторых своих исследованиях, которые мы собираемся опубликовать, где смогу подтвердить некоторые из этих сигналов и последовательность событий.
Теперь, откуда берется мочевая кислота? На этом этапе вы уже понимаете, что такое мочевая кислота — это молекула в крови, которая может как кристаллизоваться, вызывая подагру, так и активировать воспалительные сигналы. У вас есть лучшее понимание того, почему это важно в контексте инсулинорезистентности, к которой мы вернемся, когда будем обсуждать решения этой проблемы. Но теперь давайте перейдем к обсуждению источников мочевой кислоты. Я упоминал об этом в самом начале, говоря о происхождении, связанном с пуринами. Пурины — это так называемые азотистые основания, которые используются в качестве строительных блоков нуклеиновых кислот, таких как ДНК и РНК. Конечно, вы слышали о ДНК. Когда вы начинаете думать о генетике каждой клетки на планете, пурины будут частью этого. Каждая клетка, каждое животное, каждое растение — пурины являются важным компонентом нуклеиновых кислот, которые составляют всю нашу ДНК и центральную догму клеточной биологии. Идея о том, как наша генетика формирует наше тело, поток генетической информации — пурины и нуклеиновые кислоты критически важны для этого процесса.
Теперь, почему или как это может стать проблемой? Традиционное мнение о мочевой кислоте, которое сохраняется и исторически, заключается в том, что продукты, богатые пуринами, требуют от организма метаболизма и выведения большого количества пуринов, что приводит к образованию большего количества мочевой кислоты. Продукты, такие как красное мясо и морепродукты, подвергаются критике. Красное мясо и рыба, как правило, имеют высокие уровни мочевой кислоты. Рыба имеет более высокую нагрузку пуринов. Таким образом, идея заключается в том, что если вы едите больше этих продуктов, богатых пуринами, вашему организму приходится с ними справляться в процессе их расщепления. Если у вас больше пуринов, чем нужно организму, вы их расщепляете.
Когда вы начинаете расщеплять пурины, это приводит к образованию молекулы, называемой ксантином. По мере метаболизма ксантина, когда вы продолжаете очищать и расщеплять эти молекулы, в конечном итоге ксантин, действуя на него ферментом, превращается в мочевую кислоту. Это один из продуктов. Вы его едите, метаболизируете, и он превращается в мочевую кислоту. Это действительно может происходить.
Теперь традиционное мнение заключается в том, что это не только единственное, что происходит, но и самое важное, даже если кто-то рассматривает возможность другого источника. Давайте поговорим об этом другом источнике, который, как я считаю, более важен — это фруктоза. Некоторые доказательства, которые я мог бы привести на поверхностном уровне, поддерживают идею о том, что если нас беспокоит растущая частота подагры, которая действительно увеличивается, то как мы можем это объяснить? Как мы можем согласовать это с тем фактом, что потребление красного мяса в целом снижается, а потребление рыбы всегда было очень низким? Если один из этих факторов снижается или, в лучшем случае, остается на одном уровне, как может другой расти? Должно быть что-то еще, что это объясняет. И действительно, я думаю, что это что-то другое — фруктоза, потребление которой увеличивается на протяжении десятилетий.
Теперь давайте поговорим о фруктозе. Фруктоза всасывается в кишечнике, попадает в организм и направляется в печень. Печень уникально приспособлена для метаболизма фруктозы благодаря своему росту, транспортерам, которые позволяют ей усваивать фруктозу, а также экспрессии ферментов, позволяющих ее расщеплять. В отличие от глюкозы, когда эти моносахариды, самые простые единицы сахара, глюкоза и фруктоза, попадают в клетку, у каждой из них есть свой собственный путь метаболизма. Для метаболизма фруктозы глюкоза строго регулируется. Эти этапы очень чувствительны и реагируют на общий энергетический статус клетки.
Если в клетке много энергии, например, в клетке печени, она может использовать это, когда сжигает много глюкозы. Высокий уровень сжигания глюкозы будет сигнализировать клетке печени, что она сжигает много глюкозы, и тогда она может перенаправить глюкозу на что-то другое. У нее есть некоторые регуляторные механизмы, которые контролируют ее собственный метаболизм. Однако фруктоза обходит основной регуляторный этап глюкозы, который называется фосфофруктокиназой (PFK). PFK имеет несколько различных вариантов, но фосфофруктокиназа — это один из более чувствительных этапов в сжигании глюкозы, который позволяет клетке решать, что делать с глюкозой. Но, опять же, фруктоза обходит этот этап.
Он не зависит от сигнала, поступающего от фосфофруктокиназы, как это делает глюкоза. Это означает, что печеночная клетка может метаболизировать фруктозу гораздо быстрее, практически без контроля, по сравнению с уровнями глюкозы.
В печени, когда фруктоза метаболизируется, на нее действует фермент, называемый фруктокиназой (иногда его называют кето-гексокиназой). Это не связано с балансом кетонов в организме, а скорее является термином специфической химии, где в этих молекулах присутствует кетоновая связь. Поэтому будем называть его фруктокиназой, чтобы избежать путаницы.
Этот фермент превращает фруктозу в молекулу, называемую фруктозо-1-фосфатом. Когда молекула переходит из одной формы в фосфатную форму, она использует АТФ для этого. Фруктокиназа захватывает молекулу фруктозы и молекулу АТФ, соединяя их, по крайней мере, один из фосфатов из АТФ, и образует фруктозо-1-фосфат. Это означает, что АТФ, состоящий из трех фосфатов, распадается, теряя один фосфат, и превращается в аденозиндифосфат (АДП). Эта реакция продолжается, так как мы продолжаем расщеплять АТФ, чтобы справиться с нагрузкой фруктозы, и печень не может остановиться. У нее нет способа регулировать сжигание фруктозы.
В результате, когда мы пытаемся восстановить АТФ для продолжения реакции фруктокиназы, мы получаем много молекулы, называемой АМП (аденозинмонофосфат). Это важный этап в этом процессе. Когда у нас накапливается много АМП, он начинает превращаться через ряд реакций в ксантин, а затем, после еще одного шага, превращается в мочевую кислоту.
Таким образом, печень не может остановить сжигание фруктозы. Это означает, что печеночная клетка расходует много АТФ. В процессе попыток восстановить АТФ мы получаем много АМП, который, после нескольких метаболических шагов, превращается в мочевую кислоту. Это, на мой взгляд, является основным путем, объясняющим, почему печеночная клетка производит так много мочевой кислоты. Она работает на полную мощность и не может остановиться.
Чем больше мочевой кислоты поступает в организм, тем больше фруктозы, поступающей в рот в любой форме — будь то фруктовый сок, сахар или кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, — тем больше будет производиться мочевой кислоты. Все молекулы фруктозы, которые вы не можете остановить, приводят к образованию большого количества мочевой кислоты.
Прежде чем перейти к заключительной части, я настоятельно рекомендую вам ознакомиться с работами доктора Рика Джонсона, друга и коллеги по исследованиям. Он написал книгу под названием «Жирный переключатель» или «Природа хочет, чтобы мы были толстыми». В ней рассказывается о том, как накопление мочевой кислоты начинает вызывать чувство голода и становится основным фактором, способствующим ожирению.
Теперь, когда мы это обсудили, перейдем к тому, что можно с этим сделать. К счастью, вы можете сделать много. Начнем с фармакологического подхода, а затем перейдем к питательному, который вы уже можете предположить. Фармакологические методы включают распространенные препараты, такие как аллопуринол. Аллопуринол — самый распространенный, и он эффективно снижает уровень мочевой кислоты. Это улучшает состояние при подагре, что обычно и ищут люди, страдающие от этого заболевания.
Исследование, проведенное Медаро и др. в 2015 году, показало, что аллопуринол не только снижает уровень мочевой кислоты, но и значительно улучшает метаболическое здоровье. Однако в этом исследовании также наблюдались такие переменные, как потеря веса и улучшение чувствительности к инсулину. Это все очень положительные результаты.
Тем не менее, я не смог найти исследование, которое проводилось бы без других вмешательств. В исследовании Медаро участникам давали аллопуринол и следили за метаболическими показателями, но у них также была низкофруктозная диета. Это может быть немного запутанным. Тем не менее, в клинической практике, судя по тому, что я узнал от клинических команд, аллопуринол часто приводит к некоторой потере веса и общему улучшению метаболических показателей, связанных с инсулинорезистентностью.
Однако прежде чем принимать аллопуринол, помните, что у каждого препарата есть побочные эффекты, которых следует избегать.
Я хочу упомянуть некоторые моменты, чтобы вы не слишком увлекались этим препаратом и не просили у врача рецепт слишком охотно. Возможны серьезные кожные реакции, такие как эксфолиативный дерматит, а также более серьезные проблемы с кожей. Часто встречаются проблемы с желудочно-кишечным трактом, такие как диарея и тошнота, а также возможны проблемы с печенью и почками. Поэтому с этим препаратом нужно быть осторожным, как и с любыми другими лекарствами, хотя у него есть некоторые метаболические преимущества благодаря снижению уровня мочевой кислоты.
Теперь перейдем к аллюлозе, как я упоминал в начале. Аллюлоза — это редкий сахар, который проявил себя как многообещающее средство для снижения уровня мочевой кислоты. Это может быть одним из механизмов, благодаря которым аллюлоза так широко изучается на людях и животных для улучшения метаболических показателей. Я сейчас завершаю исследование аллюлозы. Мы собираемся подать его на публикацию, и вскоре начнем исследование на людях. Эффекты были значительными. Это неопубликованные результаты, поэтому я должен описывать их осторожно, так как они не прошли рецензирование.
В одной из групп животных, которые питались по западной диете (с высоким содержанием жиров и сахара), неожиданно наблюдалось значительное увеличение веса. Однако, когда мы добавили аллюлозу в их питьевую воду, они набрали значительно меньше веса — менее половины от того, что набрали другие животные, и при этом ели меньше. Они не были так голодны и имели гораздо лучшее чувство насыщения. Аллюлоза важна и может быть ключевым фактором, способствующим улучшению метаболического здоровья животных.
Как это происходит? Это может быть связано с двумя факторами: абсорбцией и выведением мочевой кислоты. Я регулярно сдаю анализы крови через компанию Bloex и рекомендую вам ознакомиться с их услугами. Уровни мочевой кислоты у меня всегда были в норме. Однако, когда я в рамках эксперимента начал принимать больше продуктов с аллюлозой, уровень мочевой кислоты у меня снизился ниже нормы. Ничего не изменилось, но он упал настолько, что оказался ниже нормального диапазона. Я не считаю это проблемой, так как продолжал чувствовать себя хорошо. Я также наблюдал это у многих других людей, которые, несмотря на изменения в диете и улучшение здоровья, все равно имели постоянно высокий уровень мочевой кислоты. Они начинали принимать аллюлозу, и уровень быстро снижался.
Я хочу, чтобы вы поняли, что это неопубликованные результаты, и я делюсь с вами анекдотическими данными — своими и теми, что я наблюдал у других. Но я видел достаточно, чтобы упомянуть об этом.
Хотя я предпочел бы ссылаться на рецензируемое исследование, пока у нас нет таких исследований, я рад упомянуть анекдоты. Как это может работать? Первое, о чем я упомянул, — это мочевая кислота. Интересно, что аллюлоза является «хорошим близнецом» фруктозы. Многие сейчас утверждают, что фруктоза полезна и ее следует употреблять в больших количествах. Я не хочу сказать, что фруктоза однозначно плоха. Но я считаю, что мы потребляем ее в гораздо больших количествах, чем когда-либо. Мед был очень редким продуктом, и нам приходилось бороться с пчелами, чтобы его добыть. Поэтому мы, как люди, наслаждались им очень редко. Более того, фрукты, которые были доступны нашим предкам, имели очень низкие уровни фруктозы. Например, посмотрите, как изменились яблоки за последние годы. Вы увидите, что за последние 100 лет они из маленьких, горьких и кислых стали большими, сочными и сладкими фруктозными «бомбами». Мы едим много фруктозы.
Теперь вернемся к аллюлозе. Аллюлоза — это близнец фруктозы, у нее есть одно изменение в одном из углеродов по сравнению с фруктозой, но в остальном она идентична ей. Однако она отличается достаточно, чтобы не метаболизироваться, но все же может конкурировать с теми же путями всасывания. Тот же «дверной проем», который позволяет фруктозе входить, может позволить входить и аллюлозе. Мы считаем, что это особенно актуально для кишечника. Если есть конкуренция за усвоение фруктозы, аллюлоза начинает бороться. То, что раньше было бесконкурентным входом для фруктозы, теперь должно сражаться. Если вы принимаете аллюлозу, то логично, что меньше фруктозы усваивается. Это означает, что меньше фруктозы должно метаболизироваться.
Теперь предположим, что фруктоза была усвоена и метаболизируется. Мы смотрим на конечный результат, где мочевая кислота. Если аллюлозы больше, это теоретически, не опубликовано, но мы надеемся подтвердить это в нашем предстоящем исследовании на людях. Когда аллюлоза усваивается, фруктоза потребляется, поскольку мы не используем ее как источник энергии, ее основной выход — через мочу. Доктор Рик Джонсон из Университета Колорадо, мировой эксперт по метаболизму фруктозы и мочевой кислоты, выдвинул идею, что аллюлоза может усиливать этот эффект на мочевую кислоту, улучшая способность почек удалять мочевую кислоту из крови и выводить ее с мочой. Я уже делился своим опытом и опытом других. Теперь давайте перейдем к последнему пункту — кетогенной диете.
Кетогенная диета, калория за калорией, вероятно, является лучшим способом улучшить чувствительность к инсулину и способствовать снижению веса. Интересно, что кетогенная диета часто, хотя и не удивительно, включает много мяса, в том числе красного мяса и рыбы. Эти продукты содержат много пуринов. Обычно такой человек не потребляет много фруктозы, что противоречит принципам кетогенной диеты. Как мы уже упоминали, при высоком метаболизме пуринов уровень мочевой кислоты увеличивается. Существуют исследования, показывающие, что уровень мочевой кислоты может оставаться высоким или даже повышаться при переходе на кетогенную диету. Это задокументировано и опубликовано, и я не имею никаких сомнений в этом.
Как reconciliровать это с тем, что я только что сказал о том, что, основываясь на доказательствах, кетогенная диета является лучшим способом улучшить чувствительность к инсулину? Мы только что обсуждали, как мочевая кислота увеличивает воспаление и, следовательно, вызывает инсулинорезистентность. Интересно, что кетогенная диета, даже если некоторые исследования показывают увеличение уровня мочевой кислоты, в целом демонстрирует снижение воспалительных клеток, что связано с недостатком белка. Когда мы смотрим на уровень С-реактивного белка, он всегда снижен в группе, придерживающейся кетогенной диеты. Тем не менее, иногда уровень мочевой кислоты повышен. Что происходит? Как reconciliровать все это?
Я считаю, что объяснение можно найти в исследовании, которое мы только что завершили с доктором Джонсоном в качестве соавтора. Эти исследования пока не опубликованы. На данный момент у меня есть несколько исследований, которые нужно завершить и отправить на публикацию. Мы хотели ответить на этот вопрос и провели серию экспериментов на клеточных культурах. В самом простом эксперименте, когда клетки обрабатывались мочевой кислотой, наблюдалось увеличение воспаления и развитие инсулинорезистентности. Когда мы обрабатывали клетки мочевой кислотой и противовоспалительным средством, инсулинорезистентность улучшалась. При дальнейшей обработке мочевой кислотой и ингибитором производства церамида клетки становились чувствительными к инсулину. Мы рассмотрели каждый из этих этапов. Помните путь, который я описывал ранее: мочевая кислота вызывает воспаление, что приводит к накоплению церамида и инсулинорезистентности. Если мы увеличиваем уровень мочевой кислоты, мы получаем инсулинорезистентность. Если мы увеличиваем уровень мочевой кислоты, но блокируем воспаление, клетки становятся чувствительными к инсулину. Если мы увеличиваем уровень мочевой кислоты, но блокируем производство церамида, клетки также становятся чувствительными к инсулину.
Теперь, где же кетоны? Ранее я упоминал, что мочевая кислота активирует NLRP3-инфламмасому. Так вот, кто ингибирует NLRP3-инфламмасому? Кетоны.
Возможно, в кетогенной диете, несмотря на повышение уровня мочевой кислоты, кетоны достаточно эффективны, чтобы контролировать последствия этого повышения. Одним из возможных объяснений того, почему кетогенная диета может увеличивать уровень мочевой кислоты, является высокое потребление мяса. Также стоит отметить, что когда кетоны выводятся с мочой, они конкурируют с мочевой кислотой в почках. Если в крови больше кетонов, это может означать не то, что вы производите больше мочевой кислоты, а то, что процесс выведения кетонов задерживает уровень мочевой кислоты. Молекулы мочевой кислоты должны ждать своей очереди на выведение, что может приводить к повышению её уровня.
Вы можете ознакомиться со старым исследованием, опубликованным в 1965 году Лекокком и др. (LeCocq, 1965). В этом исследовании подробно описан механизм конкуренции за выведение. Тем не менее, доказательства указывают на то, что если вы на кетогенной диете, вам не стоит так беспокоиться о мочевой кислоте, поскольку вы также производите молекулы, которые подавляют воспаление.
На этом всё. Надеюсь, теперь вы чувствуете себя более уверенно, обсуждая мочевую кислоту: что это такое, почему это важно, откуда она берётся и что с ней делать. Спасибо за внимание. Как всегда, ничто не радует профессора больше, чем новая группа студентов, которым можно объяснить принцип. Спасибо, что присоединились ко мне.
