Я профессор Бен Бикман, ученый-биомедик, и сегодня мы изучим никотин, вещество, которое часто ассоциируется с зависимостью. Хотя его свойства вызывать зависимость и вредное воздействие на легкие хорошо известны, мы сосредоточимся на его влиянии на метаболизм, в частности на его взаимодействии с инсулином, жировыми клетками и нервной системой. Метаболические эффекты никотина весьма обширны и выходят далеко за рамки его связи с курением. Никотин – это алкалоид, содержащийся в основном в листьях табака. Он действует как стимулятор, воздействуя на центральную нервную систему и вызывая повышение бдительности и улучшение настроения, что способствует привыканию к нему.
Хотя никотин редко потребляется сам по себе, люди используют такие продукты, как сигареты, сигары, жевательный табак, электронные сигареты, вейп-ручки и никотинозаместительную терапию. Во всем мире потребление никотина остается широко распространенным: более миллиарда человек регулярно употребляют табачные изделия. В то время как уровень курения сигарет во многих странах снизился, использование вейп-продуктов растет, особенно среди молодых людей. Для начала мы обсудим воздействие никотина на нервную систему, а затем перейдем к его влиянию на жировые клетки и инсулинорезистентность. Никотин активирует симпатическую ветвь вегетативной нервной системы, также известную как реакция «борьбы или бегства». Эта активация вызывает выброс катехоламинов, в частности эпинефрина (адреналина) и норадреналина, из надпочечников. Эти гормоны увеличивают частоту сердечных сокращений, кровяное давление и общую скорость метаболизма. Это приводит к кратковременной активизации системы.
Эта лекция посвящена метаболической реакции организма, которая имеет решающее значение. Для начала мы рассмотрим метаболический ответ, связанный с потреблением пищи с разными вкусами. Триглицериды, расщепляясь, подвергаются процессу, называемому липолизом. В результате этого процесса образуются свободные жирные кислоты. Измерение содержания свободных жирных кислот в крови – это, по сути, измерение липолиза, который происходит именно из триглицеридов в жировых клетках. Ранее я уже рассказывал о цикле Рэндалла. Когда в кровь поступают свободные жирные кислоты, они конкурируют с глюкозой. Клетки должны выбрать, какой источник топлива сжигать больше, и этот выбор влияет на то, какое топливо сжигается. Кроме того, на этот процесс влияет гормон стресса эпинефрин, уровень которого повышается при употреблении никотина.
Эпинефрин стимулирует печень вырабатывать и выбрасывать в кровь больше глюкозы с помощью двух механизмов: гликогенолиза (расщепление запасенной в печени глюкозы) и глюконеогенеза (синтез глюкозы с нуля). Хотя некоторое количество глюкозы может синтезироваться из белков, основным источником является лактат. Давайте обсудим жировую клетку, или адипоцит, и ее уникальное взаимодействие с никотином. Никотин повышает уровень эпинефрина, который затем активирует липолиз. Это происходит за счет активации бета-3-адренергических рецепторов на жировой клетке. В дополнение к этому эффекту никотин напрямую влияет на липолиз через никотиновые рецепторы, расположенные на жировой клетке. Таким образом, никотин оказывает как опосредованное нервной системой воздействие через эпинефрин, так и прямое влияние на жировые клетки, не зависящее от нервной системы. Более того, некоторые исследования показывают, что никотин может повышать собственный уровень в жировых клетках.
Исследования показали, что никотин может первоначально повышать уровень никотина в жировых клетках и способствовать липолизу – расщеплению жиров, поэтому его иногда связывают с потерей веса у курильщиков. Этот первоначальный эффект усиливает жировой обмен, но обычно он кратковременный. Однако хроническое воздействие никотина имеет противоположный эффект. Было доказано, что он увеличивает размер жировых клеток, особенно в висцеральном жире – жире, окружающем внутренние органы. Этот тип жира, если его стимулировать к росту, увеличивается за счет гипертрофии, когда каждая отдельная клетка становится больше. Такое увеличение проблематично, поскольку гипертрофированные жировые клетки становятся невосприимчивыми к инсулину и утекают накопленные жиры. Утечка висцерального жира быстро направляет жиры в печень, что может привести к жировой болезни печени. Кроме того, увеличенные клетки становятся провоспалительными. Хроническое воздействие никотина также может нарушить способность печени эффективно сжигать жир.
Хотя никотин может вызвать высвобождение жирных кислот, организм может оказаться не в состоянии использовать их для получения энергии из-за проблем с митохондриями – энергетическими центрами клетки, что приводит к восстановлению жира в жировых клетках. Такое нарушение нормального круговорота липидов означает, что баланс между расщеплением и отложением жира смещается в сторону отложения, особенно в висцеральных жировых клетках, что приводит к накоплению в них большего количества жира с течением времени. В сочетании с хроническим воспалением, вызванным увеличением жировых клеток, это создает условия, способствующие нарушению обмена веществ. Висцеральные жировые клетки, подверженные никотин-индуцированной гипертрофии, становятся сильно провоспалительными, выделяя такие молекулы, как TNF-альфа и интерлейкины. Эти молекулы способствуют развитию инсулинорезистентности. Таким образом, хроническое воздействие никотина может способствовать росту висцеральных жировых клеток и повышать вероятность того, что эти клетки будут вызывать воспаление, что в конечном итоге приведет к системной инсулинорезистентности.
Влияние никотина на расщепление и отложение жира зависит от времени и типа воздействия. В краткосрочной перспективе никотин может увеличить расщепление жира, активируя висцеральные жировые клетки через бета-адренергическую систему, которая связана с адреналином. Однако хроническое воздействие никотина, действующего через никотиновые рецепторы, может нарушить жировой обмен, что приведет к увеличению жировых отложений и потенциальному увеличению жировых клеток. Это подчеркивает сложную взаимосвязь между никотином и жировым обменом. Никотин также влияет на резистентность к инсулину. Когда уровень никотина повышен, он стимулирует выброс эпинефрина, гормона стресса, который повышает уровень глюкозы в крови. Это может способствовать развитию инсулинорезистентности.
Кроме того, никотин взаимодействует со специфическими биологическими путями, включающими церамиды, RAGE и TLR4, которые играют роль в инсулинорезистентности. Церамиды – это тип жировых молекул, называемых сфинголипидами, и они являются структурными компонентами клеточных мембран. Они также являются мощными медиаторами клеточного стресса, способными активировать гибель или дисфункцию клеток. Никотин стимулирует выработку церамидов, которые впоследствии нарушают инсулиновую сигнализацию. Хотя другие липидные молекулы, такие как диацилглицеролы (ДАГ), также связаны с инсулинорезистентностью, есть данные, подтверждающие, что церамиды играют более значительную роль. Все перечисленные причины инсулинорезистентности – повышенный инсулин, гормоны стресса, такие как эпинефрин, и воспаление – имеют одну общую черту: они увеличивают накопление церамидов в клетках. Когда уровень церамидов повышается, они активируют фермент под названием протеинфосфатаза 2A (PP2A).
PP2A – это фермент, который дефосфорилирует и инактивирует AKT, важнейший белок в сигнальном пути инсулина. AKT необходим для стимулирования поглощения глюкозы и многих других эффектов инсулина. Когда инсулин связывается со своим рецептором на клеточной мембране, он запускает каскад событий. AKT служит критическим звеном в этом каскаде. Если AKT не активирован, сигнал инсулина прекращается, не позволяя клетке реагировать на инсулин. PP2A предотвращает активацию AKT. Керамиды активируют PP2A, тем самым нарушая инсулиновый сигнал. Без активной AKT сигнал не может достичь GLUT4, основного инсулин-респонсивного транспортера глюкозы в мышечной и жировой ткани. Это приводит к снижению способности втягивать глюкозу в клетки, что вызывает повышение уровня глюкозы в крови. Это повышение также вызывается никотином и гормонами стресса, а также инактивацией церамидами AKT через PP2A.
Керамиды также нарушают работу митохондрий, усиливая окислительный стресс и способствуя развитию инсулинорезистентности. Кроме того, церамиды могут стимулировать воспалительную реакцию, что еще больше усугубляет инсулинорезистентность, поскольку еще больше повышает уровень церамидов. RAGE, или рецептор для конечных продуктов гликирования, – это рецептор распознавания образов, который связывается с молекулами, образованными из сахаров, таких как глюкоза и фруктоза. Никотин активирует RAGE, что стимулирует накопление церамида. Это приводит к нарушению инсулинового сигнала. Кроме того, активация RAGE мощно стимулирует выработку провоспалительных цитокинов. Таким образом, RAGE – это один из способов, с помощью которого никотин повышает уровень церамидов. TLR4 также важен для биосинтеза церамидов. Никотин-индуцированная активация TLR4, как и RAGE, напрямую приводит к выработке церамидов, которые пагубно влияют на инсулиновую сигнализацию.
TLR4 стимулирует синтез керамидов, нарушая сигнализацию инсулина, а также агрессивно вырабатывает провоспалительные цитокины. Никотин, по-видимому, связывает эти процессы. Никотин активирует церамиды, RAGE и TLR4. Хотя они могут активироваться независимо друг от друга, они также усиливают друг друга, что приводит к увеличению производства церамидов и инсулинорезистентности. Эти рецепторы, RAGE и TLR4, также стимулируют воспалительные сигналы, еще больше способствуя инсулинорезистентности и собственной активации, что приводит к выработке еще большего количества церамидов. Это может создать самоподдерживающуюся петлю обратной связи в результате хронического воздействия никотина. Эти клеточные механизмы объясняют, как никотин может вызывать инсулинорезистентность.
Никотин оказывает двойное влияние на метаболизм. В краткосрочной перспективе он может рассматриваться как положительный эффект, активизируя симпатическую нервную систему и стимулируя сжигание жира. Однако он также нарушает чувствительность к инсулину, что в конечном итоге сказывается на жировых клетках. Никотин также напрямую воздействует на жировые клетки, особенно на висцеральную жировую ткань. Поэтому к употреблению никотина следует подходить с осторожностью из-за его привыкания и значительных метаболических рисков, особенно для молодых людей, учитывая популярность вейпинга. Действие никотина включает в себя активацию симпатической нервной системы и прямое воздействие на жировые клетки и инсулин через воспалительные рецепторы RAGE и TLR4, нарушая метаболический ответ.
