Здравствуйте и добро пожаловать на этот выпуск Метаболического Класса. Я профессор Бен Бикман, биомедицинский ученый и профессор клеточной биологии. Спасибо, что присоединились ко мне сегодня. Тема нашего занятия — соль и её кардиометаболические последствия.
Теперь, прежде чем мы начнем, я хочу задать вам вопрос, который стоит держать в уме во время обсуждения этой темы. Получаете ли вы достаточное количество соли для сжигания жира? Звучит странно, не так ли? Но это не будет казаться таким странным, когда мы начнем обсуждать это. Некоторые пути регуляции соли, эти биохимические процессы, а также гормоны, которые посылают различные сигналы в клетки по всему организму, традиционно рассматривались только в контексте регуляции соли и воды. Однако более недавние исследования показали, что эти пути также влияют на метаболические процессы, особенно в жировых клетках.
Прежде чем я начну исследовать кардиометаболические последствия регуляции соли, я хотел бы кратко объяснить, как организм обрабатывает соль и почему нам вообще стоит заботиться о соли. Соль, в химическом смысле, — это соединение положительно заряженного минерала и отрицательно заряженного минерала. Обычно, когда мы говорим о соли, мы имеем в виду натрий и хлорид, причем акцент делается на натрии. Почему же соль важна, и почему важен натрий как её компонент? Он абсолютно необходим организму. Если уровень натрия в крови становится слишком низким, организм погибает. Нет лучшего доказательства его необходимости, чем это.
Во-первых, соль, конечно, очень важна для баланса электролитов и регуляции жидкости, о чем мы будем много говорить. Вы станете экспертом в этой области. Но куда идет соль, туда следует вода. Если в нашем организме недостаточно соли, у нас не будет достаточного количества воды. Почки будут испытывать трудности с удержанием этой воды.
Также нам нужен натрий в этих электролитах для функции нервов, передачи электрических сигналов через нервную систему, отправки нервных импульсов или потенциалов действия, которые необходимы не только для ощущения, но и для сокращений мышц, над которыми мы не имеем контроля. Например, сокращение кишечника для перемещения пищи. Я упоминал о функции мышц, аналогичной их роли в нервной сигнализации. Натрий жизненно важен для правильной работы нервов. Нам нужно достаточно натрия, чтобы он быстро перемещался через мембрану мышечной клетки, так же как и при передаче сигнала по нерву.
Кроме того, нам нужен натрий для поддержания кислотно-щелочного баланса, чтобы тело оставалось в своем естественном состоянии равновесия. Если у нас недостаточно натрия, мы не можем стать слишком кислым или слишком щелочным. У нас есть своего рода «золотая середина» в диапазоне pH, в которой мы должны находиться. Натрий значительно помогает в этом регулировании.
Натрий также помогает организму усваивать питательные вещества. Существуют определенные транспортные белки или каналы, которые открываются, позволяя питательным веществам поступать в организм, когда натрий их открывает. Таким образом, питательные вещества могут следовать за натрием и перемещаться в те части тела, где они нам нужны.
Надеюсь, это дает общее представление о том, что натрий и соль делают в организме и почему они нам нужны. Теперь давайте перейдем к основам, о которых я упоминал ранее, чтобы обсудить, как регулируется соль. Поскольку соль так важна, не удивительно, что существуют некоторые избыточные системы, но одна основная система.
И это называется ренин-ангиотензин-альдостероновая система, иногда сокращенно RAAS или просто RAS, хотя есть и другие сигналы, которые также обозначаются как RAS, что может немного запутывать. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система — это основная система для регулирования уровня соли в организме.
Как она активируется? Система запускается, когда почки обнаруживают низкое кровяное давление — это основной сигнал. Если кровяное давление начинает снижаться, это может быть результатом низкого объема крови, например, из-за чрезмерного мочеиспускания или потоотделения. Вода, которая теряется, поступает из плазмы крови и выходит из сосудов в интерстициальное пространство, а затем может выделяться в виде пота или мочи. Снижение уровня воды воспринимается как снижение давления, и тогда ренин-ангиотензин-альдостероновая система активируется.
Вторичный триггер, который также имеет большое значение, — это снижение уровня натрия. В некоторых случаях кровяное давление и объем крови могут оставаться нормальными, но уровень натрия в крови будет низким, что также активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
Как только система активируется в ответ на эти два триггера — низкое кровяное давление или низкий уровень натрия, почки выделяют фермент ренин в кровоток. Почки играют ключевую роль в регулировании уровня воды, фильтруя и реабсорбируя вещества. В то же время в печени производится ангиотензиноген — белок, который является предшественником активного гормона. На данный момент ангиотензиноген, выделенный из печени, не выполняет никакой функции, но его суффикс "-ген» указывает на то, что он превратится в активный гормон.
Ренин, выделенный из почек, взаимодействует с ангиотензиногеном, расщепляя его на две части: одна становится неактивной, а другая — ангиотензином I. Однако ангиотензин I сам по себе не активен; его нужно преобразовать в ангиотензин II. Это происходит благодаря ферменту, называемому ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ), который, кстати, вырабатывается в легких. АПФ преобразует ангиотензин I в ангиотензин II, который уже имеет свои эффекты и способен выполнять определенные функции в организме.
Давайте кратко рассмотрим ангиотензин 2, поскольку позже мы к нему вернемся. Хотя его роль в этой истории относительно незначительна, он все же важен. Прежде всего, ангиотензин 2 вызывает мощное сужение сосудов, сигнализируя им сжаться, чтобы повысить кровяное давление. Основной стимул для этого пути — снижение кровяного давления. Ангиотензин 2 стремится немедленно решить эту проблему, сужая сосуды. Если объем крови относительно низкий, сужение сосудов поможет восстановить кровяное давление, уменьшая общий объем сосудов.
Ангиотензин 2 также влияет на выработку антидиуретического гормона в гипофизе, но мы не будем обсуждать его сегодня. Это отдельная тема с интересными эффектами, включая влияние на метаболизм. Еще одно действие ангиотензина 2 — стимуляция центров жажды в мозге. Мы начинаем чувствовать жажду, что, конечно, полезно, если вода доступна. Питье поможет восстановить объем крови и кровяное давление.
Наконец, самое известное действие ангиотензина 2 — это его влияние на надпочечники, в частности, на кору надпочечников. Ангиотензин 2 стимулирует выработку альдостерона, который является ключевым элементом этой части истории. Альдостерон оказывает мощное воздействие на почки. Забавно, что все началось с почек и выработки ренина, и теперь мы снова вернулись к ним, хотя на пути было много других участников.
Альдостерон стимулирует почки реабсорбировать натрий. Натрий, который был отфильтрован из крови и двигался к моче, будет возвращен из почечных канальцев обратно в кровь. Это своего рода сигнал альдостерона для почек: «Эй, почки, вы пытаетесь отфильтровать натрий, но он нам действительно нужен». Если я смогу вернуть натрий, то вода последует за ним. Это может показаться странным, но это принцип осмоса: если молекулы движутся в одном направлении, вода будет тянуться за ними.
Движение натрия будет притягивать воду, что решает две основные проблемы, запускающие этот процесс. Когда натрий возвращается, он возвращается в кровь, восстанавливая уровень натрия, что является вторичным сигналом, но с ним также поступает значительное количество воды, что, конечно, решает первичный сигнал — низкий объем крови и низкое кровяное давление. Это, в свою очередь, отключает систему, что является частью негативной обратной связи — одного из самых фундаментальных принципов клеточной биологии. Система отключается, как только альдостерон выполняет свою задачу, которая в первую очередь заключается в извлечении натрия из крови.
Проблема заключается в том, что система активирует уровень натрия, а затем кровь превращается в мочу, возвращая натрий обратно в кровь. Вода, которая также фильтруется в почках и должна была бы стать мочой, следует за натрием и возвращается в кровь.
На протяжении этого описания вы могли услышать знакомые термины, если вы принимаете антигипертензивные препараты, такие как ингибиторы АПФ. Эти препараты ингибируют ангиотензин-превращающий фермент, который из легких превращает ангиотензин I в более активный ангиотензин II. Ангиотензин II имеет специфические эффекты и является мишенью для некоторых антигипертензивных препаратов, таких как блокаторы рецепторов ангиотензина, которые пытаются заблокировать его эффекты, включая ингибирование продукции альдостерона.
Теперь, когда мы обсудили базовую физиологию, вы, возможно, задаетесь вопросом, почему я вообще упомянул термин «метаболизм» в названии этого эпизода. Инсулин, который является основным метаболически связанным гормоном, оказывает чрезвычайно мощное влияние на каждую клетку в организме. Он также влияет на электролиты.
Почему инсулин, который способствует росту тканей, должен влиять на электролиты? Если вы говорите клеткам расти, вам нужно больше электролитов и минералов для поддержки этого роста. Это может быть одной из причин такого влияния.
Но прежде всего, инсулин оказывает прямое воздействие. Он непосредственно стимулирует реабсорбцию натрия в почечных канальцах, особенно в их более дистальных частях. Канальцы действительно длинные и извивающиеся. Это происходит благодаря активности инсулина и работе натрий-калиевых насосов, что в итоге приводит к возвращению натрия в организм.
Также стоит упомянуть ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Инсулин активно взаимодействует с этой системой. Он может увеличивать активность симпатической нервной системы, что приводит к выработке ренина, инициируя каскад реакций, в конечном итоге приводящий к повышению уровня альдостерона. Если уровень инсулина повышается, это напрямую влияет на реабсорбцию натрия.
Инсулин также может усиливать чувствительность сосудов к ангиотензину II, что способствует их лучшему ответу на этот гормон, вызывающий сужение сосудов и, следовательно, восстанавливающий артериальное давление. К сожалению, эти знания обычно недооценены или даже неизвестны. В прошлом существовали политики, которые сильно осуждали соль и призывали к ее ограничению, что привело к очень плохим результатам.
Многие из нас должны быть осторожны с потреблением соли, но сейчас мы находимся в совершенно другой ситуации. Это привело к крайне неудовлетворительным результатам. Я не буду углубляться в эту тему, так как обсуждал ее в предыдущем уроке по метаболизму. Пожалуйста, найдите мой предыдущий эпизод о соли и артериальном давлении. Я хотел бы, чтобы этот эпизод немного выходил за рамки. Мы добавим ссылку на тот эпизод в примечания к этому. Пожалуйста, просмотрите предыдущие эпизоды и найдите его.
Или если вы смотрите это на канале YouTube Insulin IQ, вы найдете это, просто прокручивая предыдущие выпуски. Спокойной ночи. Пока.
Но у нас есть такой эффект: учитывая, что инсулин, частью своего действия, увеличивает уровень соли или натрия, если вы начнете ограничивать натрий в своем рационе, если вы перейдете на диету с ограничением соли, что, по вашему мнению, произойдет с системами, о которых я говорил?
Во-первых, что вы думаете произойдет с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой? Если сравнить с нормальным уровнем потребления соли у обычного человека, если вы сразу начнете ограничивать соль, вы активируете эту систему. Это основной триггер, верно? Поэтому не удивительно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система активируется. Это станет актуально позже, когда мы вернемся к жировым клеткам.
Но также инсулин, учитывая, что он способствует задержке натрия, тоже увеличивается. Таким образом, если вы ограничиваете соль, нормальной физиологической реакцией на это ограничение будет повышение уровня инсулина. Поэтому снижение потребления соли приведет к активации этих компенсаторных механизмов. Альдостерон увеличится. Ангиотензин 2, его ранний сигнал, тоже увеличится. Но также увеличится и инсулин.
Помните, что хронически повышенный уровень инсулина является причиной, действительно основной причиной, инсулинорезистентности. Таким образом, увеличение ограничения потребления соли повысит уровень альдостерона, чтобы попытаться восстановить уровень соли. Но это также увеличит инсулин, что, соответственно, будет способствовать инсулинорезистентности.
Да, было показано, что ограничение соли вызывает инсулинорезистентность. Вы можете найти исследование LASTRA, L-A-S-T-R-A и др. в 2019 году. Еще одно исследование, Sharma и др. в 1999 году, показало, что ограничение соли приводит к повышению уровня инсулина и снижению чувствительности к инсулину, что, как они обнаружили, усложняет общий метаболический синдром.
Не иронично ли, что нам говорили ограничивать соль, чтобы снизить риск заболеваний, особенно таких, как диабет и сердечно-сосудистые заболевания? И все же, ограничивая соль, мы увеличиваем уровень инсулина, который, безусловно, является ведущим фактором, способствующим типу 2 диабета и даже сердечно-сосудистым заболеваниям.
На этом все по гипертонии и кардиометаболической части этого метаболического класса. Теперь я хочу перейти к метаболической части и сосредоточиться на жировых клетках. И просто подумайте над этим вопросом: как пути регуляции соли влияют на жир?
Альдостерон, который является конечным продуктом системы ренин-ангиотензин-альдостерон, оказывает прямое воздействие на жировые клетки, как и его стимулятор, ангиотензин-2. В жировых клетках есть рецепторы как для альдостерона, так и для ангиотензина-2. Это критически важно, так как позволяет жировым клеткам реагировать на эти сигналы.
Начнем с альдостерона. В жировых клетках находятся рецепторы альдостерона, называемые минералокортикоидными рецепторами. Альдостерон является представителем этой группы гормонов. Когда мы слышим «кортикоид», это означает, что он происходит из коры надпочечников. «Минерало» вызывает ассоциации с минералами или солью. Жировые клетки содержат минералокортикоидные рецепторы, что позволяет им связываться с альдостероном. Когда альдостерон связывается с жировыми клетками, он изменяет их поведение и стимулирует рост. Он способствует дифференциации жировых клеток, помогая предадипоцитам становиться зрелыми жировыми клетками, а также способствует гипертрофии этих клеток. Это прямое воздействие альдостерона, стимулирующее рост новых жировых клеток и расширение существующих.
Эффект системы ренин-ангиотензин-альдостерон на жировые клетки становится еще более значимым, когда речь идет об ангиотензине-2. На поверхности жировых клеток есть множество рецепторов для ангиотензина-2. Он может стимулировать экспрессию нескольких липогенных ферментов, отвечающих за синтез жира. Например, он активирует фермент под названием синтаза жирных кислот, который отвечает за образование жира, а также другие ферменты, такие как ацетил-КоА карбоксилаза. Эти ферменты связывают углероды и превращают их в цепочку жирных кислот, позволяя создавать жир с нуля.
Кроме того, ангиотензин-2 может способствовать фиброзу жировых клеток, что становится проблемой, особенно в контексте липедемы. При значительной гипертрофии жировые клетки становятся про-воспалительными и фиброзными. Это ключевое развитие в эволюции жировой клетки, переходящей из состояния чувствительности к инсулину и противовоспалительного состояния в состояние резистентности к инсулину и про-воспалительное состояние. Ангиотензин-2 способствует воспалению в жировых клетках, увеличивая выработку цитокинов, таких как TNF альфа и некоторые интерлейкины, что напрямую активирует воспалительные пути.
Инсулин является очень важной частью клетки. Когда инсулин связывается со своим рецептором на клетке, происходит серия событий, которые мы обычно называем сигнальным каскадом. Одно вещество сообщает другому, что нужно сделать, и сигнал передается от белка к белку, от медиатора к медиатору. Когда ангиотензин-2 начинает действовать, он нарушает этот сигнал, прямо антагонизируя сигнал инсулина.
Я уже упоминал о дифференциации жировых клеток, и это также касается альдостерона, но то же самое происходит и с ангиотензином-2. Независимо от его способности способствовать росту жировых клеток, активируя липогенез, ангиотензин-2 также влияет на дифференциацию жировых клеток, активируя регулятор жировых клеток, называемый PPAR гамма. Когда ангиотензин-2 активирует PPAR гамма, он сообщает незрелым жировым клеткам, что им нужно превратиться в жировые клетки, а не в что-то другое, что, конечно, может способствовать увеличению жировой массы.
Теперь, как все это относится к вопросу, который я вам задаю: достаточно ли вы едите жиров, чтобы оставаться стройным? Я намеренно задавал этот вопрос провокационно, но надеюсь, вы начинаете видеть его актуальность. Если у вас ограничен прием соли или низкий уровень натрия в организме, у вас будут повышенные уровни медиаторов ренин-ангиотензин-альдостерон, больше ангиотензина-2 и больше альдостерона. Мы уже рассмотрели, как они могут вызывать прямой сигнал в жировых клетках, способствуя не только гиперплазии (увеличению числа жировых клеток), но и гипертрофии (росту) жировых клеток.
С учетом этого и учитывая антигипертензивные препараты, о которых я упоминал ранее, каков же эффект этих препаратов, которые намеренно снижают продукцию альдостерона и ангиотензина-2, а также блокируют ангиотензиновые рецепторы? Существуют данные, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов, в частности, могут иметь противодействие ожирению. Некоторые исследования показали, что блокировка ангиотензиновых рецепторов может влиять на метаболизм жировой ткани и снижать жировую массу, уменьшая со временем количество жировых клеток. Это своего рода побочный эффект, который наблюдается на протяжении многих лет и теперь стал предметом явного изучения, отмечая, что блокировка ангиотензиновых рецепторов является распространенной причиной гиператтракции.
В случае блокаторов рецепторов ангиотензина, хотя они в первую очередь используются для лечения гипертензии, одним из последствий является то, что пациенты, как правило, теряют вес. Это, вероятно, связано с прямым эффектом блокировки ангиотензина-2, который способствует росту жировых клеток.
Одним из распространенных последствий блокировки рецепторов ангиотензина является гиператтракция. Мы обсудим это позже, но также важно рассмотреть другие гормоны. Существует несколько гормонов, которые могут способствовать гиператтракции, и блокировка рецепторов ангиотензина является одним из самых распространенных методов. К таким гормонам относятся ангиотензин-2 и альдостерон, а также другие, которые могут вызывать высокий уровень глюкозы в крови.
Я собираюсь рассмотреть различные гормоны, которые мы используем, чтобы улучшить блокировку рецепторов ангиотензина. Как мы это сделаем? Я немного расскажу о других гормонах, о которых, думаю, многие уже слышали. Начну с витамина C. Уровни активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы очень высоки, и при этом пациенты теряют вес, не могут удерживать жир на своих телах.
Несмотря на то, что ангиотензин-2 и альдостерон способствуют росту жировых клеток, это все же не идет ни в какое сравнение с стимуляцией жировых клеток, вызванной повышенным уровнем инсулина. Если представить человека, который потребляет много рафинированных углеводов и сахаров, у него высокий уровень инсулина, способствующий накоплению энергии и росту жировых клеток, при этом он ограничивает потребление соли, следуя низкожировой высокоуглеводной диете, можно увидеть, как это усугубляет ситуацию с ростом жировых клеток.
Таким образом, нельзя не проявлять сочувствие к тем, кто борется с избыточным весом. Следуя советам о низкожировых высокоуглеводных диетах и ограничении соли, вы потенциально увеличиваете риск набора веса.
