Что такое аутофагия?
Аутофагия, что в переводе с греческого означает «самопоедание», – это фундаментальный клеточный процесс, в ходе которого клетки разрушают и перерабатывают свои собственные компоненты. Этот процесс необходим для поддержания клеточного гомеостаза и нормального функционирования. Аутофагия позволяет клеткам заменять поврежденные органеллы, такие как ядро, митохондрии, пероксисомы и рибосомы. Со временем эти органеллы могут повреждаться или устаревать, и аутофагия способствует их замене.Кроме того, аутофагия очищает клетки от дефектных или неправильно сформованных белков и другого клеточного мусора, предотвращая возможные повреждения и поддерживая здоровье клеток. Лизосома, которую часто называют центром переработки отходов клетки, играет важнейшую роль в аутофагии. Она содержит специализированные ферменты, способные расщеплять липиды, белки и углеводы. Как только лизосома захватывает и разрушает поврежденные органеллы или белки, она выпускает строительные блоки обратно в клетку. Эти компоненты могут быть повторно использованы для производства новых молекул или выработки энергии, например АТФ. Например, лизосома может расщепить эфир холестерина на составляющие, высвобождая жирные кислоты, которые клетка может использовать для получения энергии.
Почему вас должна волновать аутофагия?
Аутофагия жизненно важна для контроля качества клеток, предотвращая накопление отработанных продуктов, которые могут нарушать функции клеток и приводить к заболеваниям. Она также играет роль в регулировании уровня энергии в клетке, способствуя общему клеточному здоровью и долголетию. Понимание аутофагии позволяет понять, как клеточные процессы поддерживают здоровье и как их нарушения могут привести к различным заболеваниям. Эти знания могут послужить основой для принятия мер, направленных на улучшение аутофагии с целью содействия здоровому старению и продлению жизни.
Как гормоны влияют на аутофагию?
Гормоны, особенно инсулин, играют важную роль в регуляции аутофагии. Уровень инсулина может влиять на процесс аутофагии, а диеты, регулирующие уровень инсулина, такие как кетогенная диета, могут влиять на аутофагию. Кроме того, кетоны непосредственно влияют на этот клеточный процесс, подчеркивая взаимосвязь между гормональной регуляцией и аутофагической активностью.
Как вмешательства могут модулировать аутофагию?
Различные вмешательства, включая модификацию рациона питания и гормональную коррекцию, могут модулировать аутофагию. Эти меры могут быть использованы для увеличения продолжительности жизни и здорового старения. Однако важно понимать, что это относительно новая и развивающаяся область исследований. Понимая механизмы аутофагии и ее регуляции, мы сможем изучить стратегии эффективного укрепления клеточного здоровья и долголетия.
В периоды дефицита, включая голодание и пост, аутофагия обеспечивает клетки строительными блоками и энергией для выживания, несмотря на лишения. Аутофагия разрушает молекулы, чтобы переработать аминокислоты для синтеза новых белков или получения энергии. Некоторые аминокислоты включаются в цитратный цикл для производства АТФ. Кроме того, при расщеплении липидов, таких как триглицериды, диацилглицерины и сфинголипиды, например церамиды, высвобождаются жирные кислоты. Эти свободные жирные кислоты попадают в митохондрии, где подвергаются бета-окислению в цикле Кребса для производства АТФ. Этот механизм рециркуляции имеет решающее значение при лишении клеток питательных веществ, обеспечивая их достаточным количеством энергии. Правильная аутофагическая активность важна для профилактики различных заболеваний, в частности нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона и Альцгеймера. Существуют убедительные доказательства того, что аутофагия благотворно влияет на эти заболевания. Аутофагия также, по-видимому, полезна при атеросклерозе и борьбе с раком, поскольку помогает клеткам избавляться от вредных компонентов. Аутофагия также является важным фактором в борьбе с ожирением и связанными с ним проблемами. Чрезмерное накопление жира нарушает аутофагическую активность в жировой ткани.
У мышей с ожирением ингибирование аутофагии приводит к усилению системного воспаления и инсулинорезистентности, способствуя развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Однако восстановление аутофагии с помощью генетических или фармакологических средств может уменьшить воспаление, улучшить кровоток и работу жировой ткани, а также повысить чувствительность к инсулину. Эти данные позволяют предположить, что аутофагия связывает ожирение с его метаболическими осложнениями. Данные об аутофагии у людей появляются и выглядят многообещающе, хотя они менее механистичны по сравнению с исследованиями на грызунах. Обсервационные исследования указывают на различия в аутофагии между людьми с ожирением и худыми. Например, маркеры аутофагии, такие как LC3 и ATG5, повышены в висцеральном жире по сравнению с подкожным жиром, особенно у людей с ожирением. Эта регуляция тесно связана с накоплением висцерального жира и гипертрофией адипоцитов. Полученные данные свидетельствуют о том, что аутофагия активна в висцеральном жире при ожирении, что, возможно, является компенсаторным механизмом для преодоления стресса, вызванного избытком жира. С другой стороны, это может указывать на дисрегуляцию процесса аутофагии, которая усиливает воспаление, вызванное гипертрофированными жировыми клетками. Хотя человеческие данные остаются неясными, различия в аутофагии очевидны по мере разрастания жировой ткани.
Степень, в которой аутофагия опосредует или осложняет процессы, остается неясной, что заставляет опираться на данные, полученные на животных. Долголетие стало заметной областью исследований и обсуждений, отчасти благодаря влиянию социальных сетей. Большинство людей заинтересованы в долгой и здоровой жизни, что делает связь между аутофагией и долголетием особенно актуальной. Аутофагия связана со старением благодаря своей роли в управлении ожирением, нейродегенеративными заболеваниями и сердечно-сосудистым здоровьем. Контроль над этими факторами способствует более здоровому старению. Данные свидетельствуют о том, что с возрастом активность аутофагии снижается, что приводит к накоплению поврежденных клеточных компонентов и клеточному старению. Когда клетки не могут избавиться от поврежденных компонентов, они разрушаются. Было показано, что усиление аутофагии увеличивает продолжительность жизни и улучшает состояние здоровья у нескольких организмов. Например, у мышей сверхэкспрессия гена аутофагии ATG5 усиливает аутофагию.
У этих мышей увеличилась продолжительность жизни и улучшились показатели здоровья, в том числе повысилась чувствительность к инсулину и улучшилась двигательная функция, что свидетельствует о пользе как для мышечной, так и для нейронной регуляции. Фармакологические вмешательства, такие как рапамицин, ингибитор mTOR, были изучены на предмет их влияния на аутофагию. mTOR – это клеточный белковый комплекс, который способствует синтезу молекул, в то время как аутофагия разрушает клеточные компоненты. Когда mTOR активен, аутофагия подавляется. Ингибирование mTOR с помощью рапамицина способствует развитию аутофагии, что может улучшить состояние здоровья. Однако доказательства, подтверждающие роль рапамицина в увеличении продолжительности жизни, основаны на исследованиях на животных и насекомых, проведенных в безмикробной, генетически идентичной среде. У людей, генетически разнообразных, рапамицин может подорвать иммунную систему, повлиять на восстановление мышц и спортивные результаты. Хотя усиление аутофагии полезно, применение рапамицина сопровождается значительными побочными эффектами. Инсулин, гормон, сильно влияет на активность mTOR, что еще больше связывает метаболические процессы с регуляцией аутофагии и старением.
Инсулин играет центральную роль в регулировании аутофагии, сигнализируя об уровне питательных веществ. Когда инсулин повышается, организм переходит в состояние сытости, характеризующееся накоплением и ростом, что является анаболизмом. Инсулин является мощным активатором таких процессов, как синтез белка, накопление гликогена и синтез липидов. После приема богатой углеводами пищи, особенно с высоким содержанием рафинированных крахмалов и сахаров, уровень инсулина подскакивает. Это сигнал клеткам о том, что питательные вещества в избытке, что способствует росту и построению молекул. Однако избыток инсулина может быть проблематичным, поскольку он стимулирует анаболические процессы, а не катаболические. Аутофагия, основной катаболический процесс, подавляется такими путями, как mTOR, которые активируются инсулином. Высокий уровень инсулина и активность mTOR ставят во главу угла рост и восстановление, а не распад и переработку клеточных компонентов. Поддержание баланса между анаболизмом и катаболизмом имеет решающее значение для оптимального функционирования клеток. Постоянно повышенный уровень инсулина, например, при инсулинорезистентности и диабете 2 типа, может хронически подавлять аутофагию. Такое подавление приводит к накоплению поврежденных органелл и белков, способствуя клеточной дисфункции.
Поэтому очень важно поддерживать сбалансированный уровень инсулина, позволяющий периодически активировать аутофагию наряду с необходимой анаболической активностью. Низкоуглеводные и кетогенные диеты влияют на аутофагию, снижая уровень инсулина. Кетогенные диеты снижают уровень инсулина естественным образом, поскольку кетогенез ингибируется инсулином. Низкое потребление углеводов, достигаемое путем голодания или ограничения углеводов, обычно вызывает кетогенное состояние. Исследования показывают, что кетогенная диета усиливает аутофагическую активность в различных тканях, включая мозг. Исследования показали увеличение количества аутофагических структур в гиппокампе и коре головного мозга у грызунов, получавших кетогенную диету. Стимулирование аутофагии в центральной нервной системе может принести пользу при ряде неврологических расстройств. Неправильно сформированные белки, являющиеся нормальным аспектом клеточной биологии, могут накапливаться и вызывать воспаление из-за стресса эндоплазматического ретикулума. Эти неправильные белки причастны к нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Паркинсона. Бета-гидроксибутират (BHB), основное кетоновое тело, поддерживает здоровье, непосредственно усиливая аутофагию. BHB активирует пути аутофагии и повышает растворимость неправильно сформованных белков, облегчая их поступление в лизосомы для деградации. Это двойное действие эффективно снижает содержание неправильных белков в клетках.
Кетогенная диета имеет два ключевых фактора, связанных с аутофагией, которые важно понять. Во-первых, кетогенная диета поддерживает низкий уровень инсулина. Низкий уровень инсулина приводит к снижению активации mTOR, что, в свою очередь, повышает активность аутофагии. Это благоприятно для развития аутофагии. Кроме того, кетоны напрямую активируют аутофагию и усиливают лизосомальную адресацию неправильно сформованных белков. Однако важно отметить, что аутофагия не должна быть активной постоянно. Здоровая клеточная биология требует баланса между процессами строительства и разрушения. Чрезмерная катаболическая активность может привести к разрушению тканей и общему истощению организма. Именно из-за этого баланса лекарственные активаторы аутофагии, такие как рапамицин, вызывают опасения. Исследование Drummond et al. показало, что у людей, принимающих рапамицин, после тренировки снижается синтез мышечного белка.
Это ухудшает восстановление и рост мышц, что является неблагоприятным компромиссом.
Приводит ли кетогенная диета, которая поддерживает низкий уровень инсулина, к чрезмерному катаболизму?
Факты свидетельствуют о том, что нет. Хотя кетогенная диета поддерживает низкий уровень инсулина, анаболическая активация все еще возможна благодаря другим гормонам, таким как IGF-1. Анаболическая активация поддерживается такими гормонами, как IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста), уровень которого повышается при увеличении уровня гормона роста. При низкоуглеводной или кетогенной диете уровень гормона роста и IGF-1 может повышаться. Кроме того, высокое потребление белка превращается в аминокислоты, которые активируют mTOR и подавляют аутофагию, подобно инсулину. Таким образом, аминокислоты поддерживают рост тканей и обеспечивают анаболические сигналы, которые в противном случае могли бы потребовать повышения уровня инсулина.
