Здравствуйте, я доктор Алекс Петровский, и сегодня я расскажу о раке и сочетании традиционных и метаболических подходов к лечению. Я являюсь членом Королевского австралийского колледжа врачей общей практики и основным членом Общества практиков метаболического здоровья. Я также один из со-директоров Sydney Low Carb Specialists — интегрированной команды врачей, диетологов и тренеров по здоровью в Сиднее. Мы используем различные низкоуглеводные методы для лечения множества заболеваний, и все чаще к нам обращаются пациенты с раком, стремящиеся оптимизировать свое лечение с помощью питания. Ранее я работал в службах онкологии Юго-Западного Сиднея в течение четырех лет.
Сегодня я обсудю текущую парадигму лечения рака, объясню альтернативный взгляд на рак и его патофизиологию, рассмотрю некоторые вспомогательные методы лечения и дам практические советы по возможному сочетанию стандартных и альтернативных метаболических методов лечения. Однако это не является индивидуальной медицинской консультацией.
Если мы посмотрим на основные причины хронических заболеваний, приводящих к смерти в Австралии, то увидим, что пять заболеваний составляют основную часть смертности: ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, диабет, деменция и рак. Мы теперь понимаем, что инсулинорезистентность является основным фактором во всех этих состояниях. Интересно, что большинство из этих заболеваний считаются современными, за исключением рака, который существует с самого начала.
Традиционные методы лечения рака, которые получают большинство пациентов, обычно включают комбинацию хирургии, радиотерапии, химиотерапии или гормональной терапии. Существуют новые целевые препараты, которые воздействуют на определенные рецепторы или генетические мишени, а для некоторых опухолей могут использоваться иммунотерапия или трансплантация костного мозга.
В середине 20 века существовали различные теории о том, как понимать рак и, соответственно, как его лечить. Немецкий физиолог Отто Варбург провел обширные исследования метаболизма раковых клеток и обнаружил, что раковые клетки продолжают ферментировать лактат для производства энергии даже в присутствии кислорода, что не характерно для нормальных клеток. Это явление получило название эффект Варбурга. Он также изучал митохондрии в раковых клетках и заметил некоторые дефекты в их структуре и функции, что привело его к выводу, что этот дисфункциональный процесс ферментации является характерным поведением раковых клеток. Примерно в то же время Уотсон и Крик открыли ДНК, которая затем была использована для изучения клеточного метаболизма.
Как только в некоторых раковых клетках были обнаружены генетические мутации и дефекты, это действительно запустило большинство исследований рака на следующие полвека. В значительной степени теория Уорбурга утратила популярность. Однако в последнее время метаболическая теория рака вновь набирает популярность, во многом благодаря работе Томаса Сейфрида и других исследователей, подобных ему. Он работал в Бостонском колледже в США и наблюдал, что дефектное дыхание митохондрий является основным фактором поведения раковых клеток, выдвинув гипотезу, что генетические мутации, которые мы наблюдаем при раке, на самом деле являются следствием этого. Другими словами, аномальный метаболизм определяет поведение раковых клеток. Он считал, что если мы сосредоточимся исключительно на генетических мутациях, мы не доберемся до коренной причины проблемы и вряд ли получим значительные результаты. Поэтому в его лаборатории рак рассматривается как метаболическое заболевание, связанное с дефектными митохондриями.
К счастью, эти две конкурирующие точки зрения на рак постепенно объединяются, и в последнем обновлении характеристик рака мы можем увидеть важное различие. Генетические мутации действительно происходят, и добавляется новый важный аспект — дисрегулированный клеточный метаболизм. Наконец, растет признание того, что аномальный клеточный метаболизм является одним из основных критериев, определяющих раковую клетку.
Если рассмотреть, как клетки могут получать энергию, существует несколько способов. В нормальных клетках, при наличии кислорода, они могут взять молекулу глюкозы, направить ее в митохондрии и произвести 36 молекул АТФ для энергии, что является довольно хорошим результатом. Это называется окислительным фосфорилированием, и для его работы необходим кислород. Если кислорода нет, клетка может ферментировать глюкозу, производя лактат как побочный продукт. Этот процесс называется анаэробным гликолизом. При этом получается всего две молекулы АТФ, но важно отметить, что клетка может делать это в отсутствие кислорода. Большинство людей знакомы с этим в условиях интенсивной физической нагрузки, когда в мышцах может не хватать кислорода.
Однако опухолевые клетки или высокопролиферативные ткани, такие как эмбриональная ткань, получают большую часть своей энергии через кислород. Они берут молекулу глюкозы, и большая ее часть не попадает в митохондрии, а также ферментируется для производства лактата. Это называется аэробным гликолизом или эффектом Уорбурга. В среднем при этом получается около четырех молекул АТФ. Важно, что опухолевая клетка делает это независимо от наличия кислорода. Наконец, существует еще один способ, которым наши клетки могут получать энергию — это метаболизм кетоновых тел.
Если печень производит значительное количество кетоновых тел, которые проникают в кровь, клетки получают много энергии. Клетка может использовать эти кетоновые тела в митохондриях для производства 22 молекул АТФ, что является хорошим показателем в энергетическом метаболизме. Однако для этого клетке нужны функциональные митохондрии. Если вы раковая клетка и у вас плохо функционирующие митохондрии, вы не сможете эффективно использовать эти пути.
Если вернуться к стандартным методам лечения рака и рассмотреть их с точки зрения метаболических особенностей, можно заметить, что ни один из них не учитывает этот аспект. Возникает вопрос: если мы имеем дело с метаболическим заболеванием, нужно ли рассматривать метаболическую терапию? Если принять во внимание, что раковые клетки не могут эффективно использовать кетоны и имеют огромную потребность в глюкозе, в то время как нормальные клетки могут использовать оба источника, возникает вопрос: можем ли мы лишить раковые клетки глюкозы?
Кетогенная диета, которая минимизирует уровень глюкозы и максимизирует уровень кетонов в крови, может стать мощным вмешательством в лечение рака. Нормальные клетки могут использовать кетоны и будут конкурировать с раковыми клетками за глюкозу, в то время как раковые клетки в основном зависят от глюкозы для получения энергии.
Для дальнейшего понимания этой концепции индекс глюкозы и кетонов (GKI) является простым способом количественной оценки терапевтической активности кетогенной диеты. Это простое вычисление, представляющее собой отношение циркулирующей глюкозы к циркулирующему бета-гидроксибутирату, основному кетоновому телу в крови. Это значение быстро показывает соотношение между основным ферментируемым топливом для опухолей (глюкозой) и основным неферментируемым топливом (кетоновыми телами). Существуют исследования и теории, что связь между индексом глюкозы и кетонов и эффективностью метаболической терапии должна быть довольно тесной. Оптимальный GKI считается как можно более низким, в идеале между 1 и 2. Хотя, в зависимости от источников, значение ниже 1 может быть более полезным. Желательно измерять GKI через 2-3 часа после еды.
Вы можете подумать, что эта метаболическая теория рака звучит убедительно. Находиться в состоянии кетоза может показаться простым решением для лечения рака. К сожалению, это не так просто. Для роста клетке нужна не только энергия, но и строительные блоки, такие как глутамин, который является аминокислотой.
Клетки рака, к сожалению, хорошо умеют использовать как глюкозу, так и глутамин в качестве источника энергии. На самом деле, раковые клетки очень «голодны» по глутамину. Они используют от 10 до 100 раз больше глутамина, чем нормальные клетки. Это создает «заднюю дверь» для поступления энергетических субстратов в раковую клетку. Даже если мы закроем «переднюю дверь» — глюкозу, «задняя дверь» останется открытой. К сожалению, глутамин является самым распространенным циркулирующим аминокислотой в организме, что означает, что мы не сможем просто исключить его из рациона. Если мы хотим надежно лишить раковую клетку питания, нам нужно закрыть и «переднюю», и «заднюю» двери.
Эти вопросы уже изучались в прошлом. Ингибиторы и аналоги глутамина начали привлекать внимание еще в 1950-х годах. Существуют несколько таких препаратов, наиболее многообещающим из которых был 6-Диазо-Оксонолорсен или LDOM. В клеточных культурах он показал довольно сильную противораковую активность. Однако при переходе к клиническим испытаниям он оказался довольно токсичным. Наши нормальные клетки также зависят от глутамина, и поэтому нейротоксичность, токсичность для кишечника, а также токсичность для костного мозга и иммунной системы стали значительными проблемами при использовании этих препаратов у реальных пациентов. К сожалению, интерес к этим препаратам угас. Важно отметить, что тогда их не комбинировали с низким уровнем глюкозы или кетогенной диетой, поэтому раковые клетки все еще имели доступ к глюкозе для получения энергии. Возможно, мы могли бы обойтись меньшей дозой, если бы закрыли «переднюю дверь».
Это приводит нас к самой современной концепции метаболического управления раком — PRESS-пульсу. Эта общая концепция может быть применена к управлению раком путем создания хронического метаболического стресса для метаболизма опухолевых клеток. Это и есть PRESS-нарушение, которое обычно принимает форму либо кетогенной диеты, либо ограничения калорий. Затем периодически создается острый стресс для клеток в виде дальнейшей потери глюкозы, ингибирования глюкозы или глутамина, или окислительного стресса. Это и есть пульсовое нарушение, которое может принимать форму ингибитора глутамина, химиотерапии или других потенциальных агентов. Идея заключается в том, что раковые клетки не смогут хорошо восстанавливаться после окислительного стресса. Надеемся, что в течение этих пульсов лечения мы действительно лишаем их как можно большего количества топлива.
Существуют некоторые дополнительные методы, которые мы можем использовать с нашими пульсовыми лечениями, чтобы потенциально сделать их более эффективными. Гипербарическая оксигенация и гипертермия хорошо изучены в сочетании с химиотерапией и радиотерапией. Неудивительно, что они эффективны, поскольку также увеличивают окислительный стресс, в большей степени на раковых клетках, чем на нормальных. Инфузии инсулина представляют собой интересный подход, хотя может показаться странным, что инсулин является фактором роста для клеток.
Мы знаем, что инсулинорезистентность хорошо связана с различными видами рака. Если мы вводим болюс инсулина перед химиотерапией, мы еще больше снижаем уровень сахара в крови в момент, когда раковая клетка испытывает стресс. Это дополнительно лишает раковую клетку глюкозы.
Высокие дозы витамина C на самом деле являются прооксидантом. При низких дозах, с которыми большинство людей знакомы, витамин C является антиоксидантом. Но при высоких дозах он становится прооксидантом. В прошлом его комбинировали с химиотерапией, и это действительно увеличивало эффективность этих методов лечения в испытаниях. Существуют и другие агенты, находящиеся на стадии исследования.
Важно учитывать не только пищу и лекарства, но и другие факторы, которые оказывают значительное влияние на гормональный баланс и гормезис. Это включает стресс, сон, циркадные ритмы. Тепло и холод также полезны для гормезиса, помогая организму либо восстанавливаться, либо создавать прооксидантное состояние в нужное время. Необходимо также обеспечить отсутствие экологических токсинов, так как они известны своим негативным влиянием на гормональный баланс и могут повреждать митохондрии. Социальная и эмоциональная среда пациента также играет важную роль в улучшении его здоровья.
К сожалению, пока нет достаточных доказательств для объединения всех этих стратегий в единую протокол. На сегодняшний день не проводилось крупных рандомизированных контролируемых испытаний, которые бы включали все эти методы. Из-за нежелания большинства онкологов заниматься этой темой собрать хорошие данные было сложно, и часто они ограничивались небольшими центрами, обычно в других странах с более свободными требованиями. Тем не менее, накапливаются клинические случаи, что является лучшим, что можно сделать при отсутствии финансирования для рандомизированного испытания.
Я представлю один из таких случаев. Это отчет о 29-летней женщине с 4 стадией тройного негативного рака молочной железы. При диагностике у нее была очень большая первичная опухоль в левой груди и множественные метастазы в лимфатических узлах и печени, поэтому ее считали неизлечимой. Она обратилась в центр в Турции, который занимается метаболически поддерживаемым лечением рака. Она прошла их протокол, который включал модифицированный режим химиотерапии с 12-часовым голоданием перед каждой дозой. Также ей вводили 5-10 единиц инсулина перед химиотерапией с целью снижения уровня сахара в крови до 2.8-3.3. Она сразу начала кето-диету. В день лечения ей также проводили гипертермию до 45 градусов и гипербарическую оксигенацию. Этот протокол длился 4 месяца.
На отметке в 6 месяцев они провели повторное обследование. На PET-скане слева видно обширное заболевание в её левой груди, подмышечных узлах и печени. Справа — полная ремиссия. Единственный след, который можно увидеть, — это в её почках, что совершенно нормально. На этом этапе разумная критика со стороны онколога может заключаться в том, что, хотя сканирование не показывает рака, может оставаться микроскопическое заболевание, и у этой женщины может произойти рецидив позже из-за этого. Команда обратилась к хирургам с просьбой провести операцию, так как изначально она считалась хирургически неоперабельной. В итоге они согласились на мастэктомию и удаление подмышечных лимфатических узлов. Удивительно, но у неё была полная патологическая ремиссия по гистологии. На изображении слева видно, где находилась опухоль в её груди — только рубцевая ткань, активного заболевания нет. Справа — один из её лимфатических узлов, который также не показывает активного заболевания.
Существуют небольшие клинические испытания, демонстрирующие целесообразность и безопасность кетогенной диеты у пациентов с раком, без значительных побочных эффектов и с потенциально улучшенными результатами. Однако интерес в этой области остается относительно небольшим по сравнению с количеством исследований, проводимых с традиционными методами лечения, такими как химиотерапия и радиотерапия.
Что это значит для среднестатистического клинициста и пациента с раком в 2022 году? В данный момент можно сказать, что есть надежные механистические данные, подтверждающие метаболическую терапию рака. Однако существует ограниченное количество данных из рандомизированных контролируемых испытаний. Наиболее убедительные данные на сегодняшний день в основном представлены в виде случаев, которые сложно полностью экстраполировать на большинство пациентов. Тем не менее, мы можем сообщить, что можем проводить длительное лечение без серьезных побочных эффектов. У нас есть более чем столетние данные, показывающие, что кетогенная диета безопасна в долгосрочной перспективе для пациентов с эпилепсией. Как многие уже знают, низкоуглеводные диеты могут приносить множество других потенциальных преимуществ.
Частота пульса очень низкая. Пульсирующие методы лечения будут немного более токсичными, и поэтому их нужно использовать более осторожно. К сожалению, надежный и безопасный блокатор глутамина в данный момент недоступен, поэтому у нас нет идеального безопасного решения. В клинике мы должны четко объяснять пациентам ограничения существующих исследований. Процесс получения согласия должен быть понятен, и мы не можем обещать излечение только с помощью диеты. На данный момент кетогенная диета или другие метаболические терапии не считаются самостоятельным лечением для пациентов. Поэтому пациенты не могут лечиться только с помощью кетогенной диеты. Часто пациенты уже самостоятельно начали диету, когда приходят к нам.
Но если нет, нам нужно четко это обозначить и сказать, что кетогенная диета вряд ли будет вредной и может иметь другие потенциальные преимущества. В данный момент мы рекомендуем пациентам продолжать традиционную терапию в соответствии с рекомендациями их онкологической команды, будь то хирургия, химиотерапия или радиотерапия. Особенно химиотерапия, так как она действует как пульсирующее лечение, что довольно эффективно.
Важно отметить, что даже если мы не можем достичь излечения у пациентов, многие пациенты с четвертой стадией заболевания, которая обычно считается неизлечимой, могут потенциально жить дольше или иметь более высокое качество жизни на этом лечении. Это также важный аспект, особенно учитывая, что многие паллиативные методы лечения, которые назначаются пациентам, являются высокотоксичными и могут немного продлить жизнь за счет качества жизни.
В будущем, с улучшением исследований, мы можем прийти к тому, что это будет считаться менее затратным способом продления жизни у пациентов на четвертой стадии. К сожалению, многие пациенты не излечиваются, и поэтому паллиативные методы лечения, которые у нас есть в данный момент, довольно дороги, несмотря на скромные преимущества для пациентов.
При первоначальной оценке нам нужно выявить любые противопоказания или предостережения относительно применения кетогенной диеты в условиях рака. Следует проявлять осторожность к любому пациенту с активным расстройством пищевого поведения, особенно с анорексией. Значительная кахексия или недоедание всегда вызывают беспокойство, и многие пациенты недоедают еще до постановки диагноза. Часто у них были удалены или повреждены участки желудочно-кишечного тракта из-за операции или радиации, что также нужно учитывать.
Нужно обратить внимание на потенциальные проблемы с усвоением питательных веществ в результате химиотерапии и радиотерапии. Наконец, есть подгруппа опухолей, которые могут не очень хорошо реагировать на кетогенную диету, особенно с мутацией BRAF V600E. Есть некоторые предварительные данные, показывающие, что этот тип мутации может предсказывать увеличение роста на кетогенных диетах. Однако это пока не очень убедительно, так как клеточные линии не являются организмом, и существует множество других гормональных факторов.
Что касается самой диеты, мы обычно рекомендуем соотношение жиров к белкам примерно 3 к 1, что ближе к традиционной кетогенной диете. То есть больше жиров и относительно меньше белков, чем в некоторых современных сбалансированных кетогенных диетах. Мы стараемся держать углеводы как можно ниже, желательно менее 20 граммов в день. Обычно мы нацелены на GKI в пределах от 1 до 2, хотя если удастся снизить его ниже 1, это будет отлично. Также нужно проявлять осторожность с избытком белка, так как мы знаем, что если пациенты переедают белок, это может стимулировать выработку инсулина.
Избыточный белок может способствовать росту организма, что также повлияет на раковые клетки. Необходимо быть осторожными с избыточным потреблением молочных продуктов при эстрогенозависимых раках, таких как рак груди и эндометрия.
Для оптимального значения GKI уровень кетонов должен быть как можно выше. В противном случае результаты будут ненадежными. Если уровень кетонов в крови низкий, необходимо провести анализ и устранить проблемы. Первым шагом всегда является проверка макронутриентов, чтобы убедиться, что не превышены нормы углеводов и белков. В этом могут помочь диетологи, которые помогают пациентам отслеживать макросы с помощью приложений.
MCTL и экзогенные кетоны могут использоваться для повышения уровня кетонов, особенно у худых людей, которые не могут позволить себе потерять слишком много веса. Промежуточные голодания — отличный способ для снижения веса и углубления состояния кетоза, хотя это не может продолжаться бесконечно. Они значительно помогают снизить сигналы роста и увеличить апоптоз, а также оптимизировать GKI, так как во время голодания уровень кетонов повышается, а уровень сахара снижается. Существуют доказательства, что голодание может улучшить опухолеубивающие эффекты различных методов лечения, особенно химиотерапии, и снизить побочные эффекты от лечения, включая химию и радиацию.
В клинической практике мы часто рекомендуем пациентам проводить терапевтическое голодание перед химиотерапией. Если у пациентов есть доступ к гипербарической кислородной терапии, это также может быть полезно, хотя доступность может быть проблемой в некоторых местах. Если есть возможность использовать сауну для теплового воздействия, это также стоит рассмотреть. Важно уделять внимание всем недиетическим факторам, о которых мы говорили ранее.
Теперь перейду к результатам и приведу пример из клиники. Это 32-летний мужчина, который в начале года обратился с судорогами. МРТ показало левостороннюю темпоральную массу, соответствующую глиобластоме. Образование не подлежало полному удалению, поэтому была проведена частичная резекция. Затем он прошел адъювантную химиотерапию с использованием перорального темозоломида, но плохо перенес лечение. Через несколько месяцев у него произошел местный рецидив в височной доле, и ему рекомендовали начать внутривенную химиотерапию каждые 29 дней. Перед тем, как обратиться в нашу клинику, он самостоятельно начал кетогенную диету и начал принимать мелатонин, который является одним из антиоксидантных адъювантных средств.
Когда мы его осмотрели в клинике, он измерял только кетоны в моче, а не в крови. Он потреблял слишком много углеводов и не любил высокожирные продукты, так как привык к диете с низким содержанием мяса и жира. Ему было сложно, он ел слишком часто и не голодал. Мы внесли изменения и попытались оптимизировать его макронутриенты, чтобы приблизить к соотношению 3 к 1. Мы начали измерять его GKI дважды в день и перевели его на два приема пищи в день, что оказалось полезным, так как он не испытывал сильного голода. Мы также предложили ему поститься 48 часов перед химиотерапией.
После нескольких циклов он сообщил, что лучше переносит химиотерапию, и тошнота стала менее выраженной. Через два месяца ему предстояло сделать МРТ для отслеживания прогресса. На этом этапе план заключался в том, чтобы продолжать терапевтическую кетогенную диету неопределенно долго, а после завершения лечения — периодически добавлять терапевтические посты.
Я покажу вам дневник питания, который он вел для нас в течение нескольких недель. В его типичный день с двумя приемами пищи все еще присутствуют углеводы. Он не получал удовольствия от высокожирных блюд, но старался снизить потребление углеводов. Индекс глюкозы и кетонов редко достигал диапазона 1-2, и часто не приближался к этому значению. Диета не приносила ему особого удовольствия, но посты он переносил легко.
На неделе химиотерапии он начинал пост, и в течение дня уровень кетонов значительно повышался. На первый день его GKI составлял 1, а к моменту химиотерапии он значительно снижался. Уровень GKI был ниже 1 после введения дозы химиотерапии. CGM может быть полезным инструментом для отслеживания уровня глюкозы, что дает дополнительный маркер для оценки GKI.
На верхней части графика показан типичный день на кетогенной диете, а в середине — эффект от высокобелкового приема пищи. Этот пациент быстро понял, что превышает свою толерантность к белку при высокобелочном приеме пищи. Внизу видно, как пост действительно снижает уровень сахара в крови.
В заключение, кетометаболическая терапия при раке — это действительно захватывающая область медицины с большим неиспользованным потенциалом. Однако необходимо больше исследований, чтобы определить, как сочетать это с традиционными методами лечения или даже с стандартной терапией. Нам срочно нужен лучший или более безопасный блокатор глутамина или что-то, что действительно может блокировать метаболизм глутамина.
Мы все должны требовать, чтобы наши средства, собранные на борьбу с раком, расходились разумно. Исследования рака получают много финансирования, и многие прорывы действительно произошли. Однако часто они приносят лишь скромные результаты для пациентов в реальной жизни. Я хотел бы упомянуть лабораторию Томаса Сейфери в Бостонском колледже, которая принимает пожертвования от широкой общественности, чтобы продолжать свою важную работу.
