Здравствуйте и добро пожаловать в Метаболический Класс. Меня зовут профессор Бен Бикман. Я биомедицинский ученый и профессор клеточной биологии. Спасибо, что присоединились ко мне на лекции сегодня. Тема нашей лекции — рапамицин. Это слово вызывает множество ассоциаций, и я хочу, чтобы вы их сделали. Если среди этих ассоциаций на первом месте стоит долголетие, то вы находитесь в правильном месте. Эта лекция для вас.
Я собираюсь представить несколько нюансов, подчеркивая некоторые обоснования его использования. Однако моя точка зрения может быть немного предвзятой, так как она основана на значительном количестве доказательств, которые часто не обсуждаются. Это побуждает нас иметь более сбалансированное и, возможно, даже несколько негативное мнение о применении рапамицина, особенно о том, как его используют и обсуждают.
Обсуждение рапамицина в основном сосредоточено на концепции долголетия, и я понимаю, что все хотят жить долго и здорово. Этот акцент на долголетии связан с внутриклеточным белком, называемым mTOR. Забавно, что название этого белкового комплекса, mTOR или иногда mTORC, включает в себя название рапамицина. Акроним mTOR расшифровывается как «маммальный мишень рапамицина». Это один из тех случаев, когда использование препарата привело к выявлению мишени, которая затем была названа mTOR.
Мы рассмотрим некоторые доказательства, но в целом они сосредоточены на идее, что ингибирование mTOR позволит организму жить дольше. Однако, несмотря на энтузиазм и утверждения, которые многие высказывают, когда говорят о рапамицине, фактическое применение рапамицина в исследованиях на людях, касающихся старения, крайне неопределенно. Я бы предложил, что риски и негативные побочные эффекты, на самом деле, перевешивают любые возможные положительные эффекты. Прежде чем мы перейдем к рапамицину, я хотел бы немного поговорить о роли mTOR в старении.
Это тема, которую я уже обсуждал на предыдущей лекции, доступной на канале. В общем, mTOR — это один из критически важных клеточных медиаторов, который влияет на способность клетки расти. Он воздействует на метаболизм клетки, включая метаболизм питательных веществ и синтез белка. Это, безусловно, означает, что mTOR имеет большое значение для мышц. Я хочу, чтобы вы думали о мышцах и воспринимали это как важный факт, который стоит учитывать, когда вы начинаете размышлять, стоит ли постоянно ингибировать mTOR.
Сосредоточение на mTOR привело к акценту на белке, поскольку при употреблении белка он преобразуется в аминокислоты, которые затем усваиваются и попадают в кровь. Либо вы просто употребляете аминокислоты напрямую, в зависимости от вашего добавки.
Аминокислоты активируют mTOR, и если вы считаете, что ингибирование mTOR — это решение для продления жизни, то вам это подходит. Вы не против ограничения потребления белка, ведь больше белка означает больше активации mTOR. Если mTOR активирован, это значит, что клетка или организм будут стареть быстрее. Таким образом, можно снизить потребление белка, уменьшив количество аминокислот, что приведет к снижению активации mTOR и, следовательно, к продлению жизни. Это общепринятая точка зрения на ограничение белка, с которой вы, вероятно, знакомы, если следите за исследованиями в области долголетия. Существует значительное количество мнений, утверждающих, что белок — это злодей, и это связано с его способностью активировать mTOR.
Однако некоторые из самых ярых сторонников этой точки зрения сами сталкиваются с противоречиями. Исследования показывают, что чем старше человек, тем меньше белка он потребляет, и при этом его смертность выше. Напротив, чем больше белка он потребляет, тем ниже вероятность смерти, особенно если это животный белок. Было проведено крупное многонациональное исследование, которое задокументировало, что популяции с самым высоким потреблением животного белка имели наибольшую продолжительность жизни.
Одним из ключевых аспектов, который я не могу не упомянуть, является роль аутофагии. Аутофагия — это процесс, при котором клетка обновляет себя, разрушая старые компоненты и восстанавливая свои митохондрии, лизосомы и мембраны. Это позволяет организму жить дольше и выживать.
Теперь перейдем к рапамицину. mTOR — это критический медиатор, который способствует росту клеток, но, возможно, сокращает их продолжительность жизни. Он назван в честь препарата «маммальный мишень рапамицина». Данные исследований на животных показывают, что рапамицин может продлить жизнь до 60%, что является поразительным результатом. Ингибирование mTOR с помощью рапамицина также улучшает аутофагию, что способствует очищению клеток от старых компонентов и оказывает антистареющий эффект.
Однако важно отметить, что исследования на животных имеют свои ограничения. Эти животные живут в стерильных условиях, без физических вызовов, что создает трудности при экстраполяции данных на людей. На данный момент нет исследований на людях, которые бы подтверждали, что рапамицин продлевает жизнь или предотвращает возрастные заболевания. Все выводы основаны на экстраполяции данных из исследований на животных, что является слабым основанием, так как корреляция не равна причинности.
Теперь обсудим некоторые негативные последствия рапамицина. Первое — это подавление иммунной системы, что является его основным назначением.
Рапамицин приобрел репутацию средства для продления жизни, которая, на мой взгляд, не совсем оправдана. Обычно его рассматривают как препарат для людей, получивших трансплантацию тканей, например, почки от донора. Проблема заключается в том, что, когда в организм вводится чужая ткань, иммунная система нового организма распознает её как инородную и начинает атаковать. Как же убедить иммунную систему реципиента не уничтожать новую ткань, например, трансплантированную почку или сердце? Один из способов — это подавление или компрометация иммунной системы, и рапамицин делает это очень эффективно.
Существует опасение, что при длительном применении рапамицин подавляет иммунную систему, что увеличивает риск инфекций. Это приводит к тому, что человек чаще болеет, так как его иммунная система ослаблена. Также наблюдаются метаболические нарушения, в частности, кардиометаболические. В одном из исследований, проведенном Фанем и др. в 2013 году, было установлено, что рапамицин увеличивает уровень триглицеридов, что является одним из лучших предикторов сердечно-сосудистых заболеваний. Долгосрочное применение рапамицина значительно повышает уровень триглицеридов.
Еще одной иронией, хотя и трагичной, в исследовании рапамицина в контексте долголетия является его влияние на мышцы. Когда мTOR активен, он способствует синтезу белков из аминокислот, что очень важно для мышечной ткани. Исследования показывают, что мышечная масса является одним из самых последовательных факторов, предсказывающих долголетие: чем больше мышечной массы, тем выше вероятность долгой и здоровой жизни. Однако, когда мTOR ингибируется рапамицином, это подавляет способность мышц к синтезу. Существуют многочисленные исследования, подтверждающие это, включая данные о мышечной атрофии у животных при использовании рапамицина. Также есть убедительные данные о людях, полученные в лабораториях Флаки и Расмуссена в Техасе, которые показывают, что применение рапамицина значительно снижает синтез мышечного белка.
Теперь это не удивительно. Вы должны активировать mTOR, чтобы запустить синтез мышечного белка, который необходим для наращивания и поддержания мышечной массы. Поскольку вы постоянно разрушаете ткани, вам нужно восстанавливать их, по крайней мере, на том же уровне, на котором вы их разрушаете. Чем больше вы сможете поддерживать этот баланс в свою пользу с возрастом, тем больше мышечной массы вы сохраните. Как показывают корреляционные данные, это также может увеличить продолжительность вашей жизни.
Одно из самых убедительных исследований было проведено Дикинсоном в 2011 году. Они изучали людей, которые занимались физической активностью, и определили уровень синтеза мышечного белка. У людей, принимавших рапамицин, этот уровень был практически полностью подавлен. Это значительно снижает способность мышц восстанавливать себя, что в долгосрочной перспективе приводит к значительному уменьшению мышечной массы.
Говоря о мышечной массе, это позволяет мне перейти к другой теме, связанной с гормонами. Один из способов нарастить мышцы у мужчин и женщин — это иметь более высокие уровни тестостерона. Однако это не так просто. Важно не только количество тестостерона, но и то, насколько мышцы чувствительны к нему. К сожалению, данные показывают, что при использовании рапамицина уровень тестостерона снижается. Это затрудняет для мужчин и женщин, поскольку тестостерон также важен для женщин, получение достаточного количества тестостерона для наращивания мышечной массы.
Теперь позвольте мне немного отвлечься и высказать свои мысли, потому что это меня очень беспокоит. Какова цель жизни? Какова ваша цель? Позвольте мне поделиться своей. Моя цель в жизни — быть лучшим отцом и мужем. Моя жена — мой абсолютный приоритет. Прошу прощения за личные размышления, но я не могу не видеть это через призму своего опыта. Почему мне так важно жить долго? Я хочу иметь возможность воспроизводить потомство. Я рассматриваю своих детей как свою бессмертие. Забудьте о долголетии. Все мы умрем.
Я хочу убедиться, что я создал потомство, которое сможет создать свое собственное потомство, и в этом заключается моя бессмертие. Это может показаться немного странным, но давайте взглянем на ситуацию с высоты 30 тысяч футов. Мне забавно, что существуют конкурирующие теории о том, как люди стали людьми. Как мы здесь оказались? Есть две теории, которые я намеренно разделю. Первая — это теория о том, что люди были созданы высшим существом, а вторая — теория эволюции. Если быть честным, обе теории являются теоретическими. Я сам очень религиозный человек и считаю, что, как бы это ни произошло, это было под наблюдением высшего существа.
Что мне кажется забавным, так это то, что, несмотря на то, что эти идеи воспринимаются как конкурирующие теории, у них есть одна очень важная общая черта — воспроизводство. Один из основных аспектов воспроизводства, один из основополагающих принципов эволюции — это идея естественного отбора. Почему организм эволюционирует? На самом деле, чтобы получить конкурентное преимущество в воспроизводстве. Это не для того, чтобы жить дольше, а для того, чтобы лучше размножаться. Какое первое заповедь было дано Адаму и Еве в Эдемском саду в книге Бытия, первой книге Ветхого Завета? Это: «Плодитесь и размножайтесь, и наполняйте землю». В итоге, снова речь идет о воспроизводстве. Это центральная заповедь, данная не только Адаму и Еве, но и всей жизни, чтобы они могли быть плодовитыми и размножаться.
Таким образом, независимо от того, к какому лагерю вы относитесь, мне все равно, какой из них. Я действительно считаю, что обе теории вполне допустимы и обе очень валидны. Мне не важно, к какой категории вы относитесь, будь вы насекомым, птицей или крысой. Я не заботюсь об этом, и вы будете успешны, потому что сможете добиться успеха на протяжении всей жизни. Это не проблема, абсолютно нет. Я не принимаю это как должное. Я говорю о том, что это то, что я не могу сделать. Это факт, который я не принимаю как должное, потому что, как я уже сказал, я студент, слушающий свою лекцию, и из моего опыта исследований я никогда не понимал этого противоречия. Я не знаю, как его понять, но я понимаю, потому что я был в своей области в Университете Лос-Анджелеса и Университете Массачусетса, и это область изучения, которая показывает, что она изменяет воспроизводство и может задерживать половое созревание у женщин.
Я не могу поверить, что что-либо, что препятствует или компрометирует человеческое воспроизводство, может быть здоровым или хорошим. Спасибо, что выслушали меня. Это немного отклонение от темы, но надеюсь, вы поймете, почему это важно.
Теперь давайте обсудим последний негативный эффект рапамицина. Я знаю, о чем вы думаете: профессор Бикман долго не упоминал инсулинорезистентность. Так вот, рапамицин может вызывать инсулинорезистентность и глюкозную непереносимость у людей. Исследование Татарани и др. в 2011 году это хорошо продемонстрировало, и есть много других исследований, подтверждающих это как у людей, так и у животных. Использование рапамицина делает организм инсулинорезистентным.
Почему я вообще это упоминаю? Вы можете подумать, что это обсуждение рапамицина, и инсулинорезистентность здесь неуместна. Но помните, что контекст рапамицина — это долголетие. Если мы говорим о долголетии, нельзя игнорировать инсулин. Если вы это делаете, вы наивны и просто прячете голову в песок, не желая это слышать.
Вернемся к mTOR. Если mTOR важен для долголетия, то есть если увеличение mTOR достаточно мощно, чтобы ингибировать аутофагию до такой степени, что клетка вынуждена стареть и разрушаться, то, соответственно, организм стареет и разрушается быстрее, что сокращает долголетие. Если mTOR важен, то вам следует больше интересоваться инсулином, чем аминокислотами или диетическим белком. Инсулин активирует mTOR гораздо сильнее, чем аминокислоты, даже на физиологических уровнях.
Есть интересные исследования, все они будут в примечаниях к выпуску. У меня больше исследований, чем обычно. Грант и др. в 2011 году обнаружили, что инсулин увеличивает активацию mTOR гораздо больше, чем лейцин, который является самой анаболической из всех аминокислот. Если вы хотите активировать mTOR, лейцин — это правильный выбор среди аминокислот. Но не только инсулин активировал mTOR больше, но и через 12 часов сигнал от лейцина исчез. Лейцин перестал активировать mTOR, в то время как инсулин продолжал это делать.
Это важно, потому что, как я уже упоминал, mTOR имеет значение для наращивания мышечной массы. Идеальный способ помочь вашему организму наращивать мышцы — это включить mTOR, а затем выключить. Протеин — это идеальный способ сделать это. Проблема с инсулином в том, что мы живем в культуре, где средний человек тратит всю свою энергию на инсулин. Почти каждую бодрствующую минуту он находится в состоянии повышенного уровня инсулина. Первое, что они делают, когда просыпаются, это уровень инсулина, наконец, снижается после ночного голодания.
И по всему миру, это не только западная проблема: мы повышаем уровень инсулина, употребляя рафинированные углеводы и сахара. Затем мы повторяем это на утренний перекус, на обед, на полдник, на ужин и вечерний перекус. Многие люди говорят: «Я не знаю». Дело в том, что многие используют инсулин, потому что не придерживаются здоровой диеты. Это настоящая проблема.
Инсулин существует уже долгое время, и в мире инсулина много людей, и это огромная проблема. Если у вас высокий уровень инсулина, это означает, что вы на инсулине. Люди, которые принимают инсулин, на самом деле не едят его.
В исследованиях на людях, хотя и корреляционных, а также в исследованиях на животных, чувствительность к инсулину является критически важной переменной для долголетия. Низкий уровень инсулина и низкий уровень глюкозы натощак связаны с более долгой жизнью. Например, если начать регулировать уровень производства инсулина у животного, снижая его, они будут жить гораздо дольше. Исследования показывают, что мыши на кетогенной диете также живут дольше. Нагие голые крысы известны своим долголетием, и они обладают высокой чувствительностью к инсулину и очень низким уровнем инсулина натощак.
Даже у людей одной из самых последовательных тем долголетия, особенно в семьях с долгожителями, является высокая чувствительность к инсулину и низкий уровень инсулина натощак. Это имеет значение. Вероятно, это связано с mTOR. Если вы хотите снизить уровень mTOR, иногда не нужно использовать такие препараты, как рапамицин. Это можно сделать с помощью голодания.
Посмотрите на работу Синтии Кеньон. Это то, что положило начало всем исследованиям долголетия. Как ее плодовые мухи жили так долго? Это произошло из-за того, что один из ее лабораторных техников забыл их покормить, и они случайно чаще голодали, что способствовало их долголетию. Голодание — самый быстрый способ снизить уровень инсулина, и неудивительно, что это так последовательно наблюдается во многих культурах.
Итак, это действительно важная часть механизма, и проблемы здесь крайне серьезные. Нам нужно определить причины этих проблем. Мы должны найти доказательства, которые имеют отношение к этому вопросу. Это не просто разговор о фактах; мы должны разобраться в причинах заболевания.
Мы не можем игнорировать это, потому что у нас нет ресурсов для решения этих вопросов. Мы должны действовать сейчас. Нельзя продолжать есть низкобелковую пищу, запивая ее сладкими газировками и соками, и употреблять рафинированные углеводы и сахара, которые повышают уровень инсулина. Это просто смешно. Это очевидная переменная, которую, похоже, игнорируют.
Если mTOR важен, то инсулин важнее, чем рапамицин, и инсулин важнее, чем диетический белок, который почти не влияет на уровень инсулина. Именно рафинированные углеводы и сахара должны контролироваться. Контролируя углеводы, мы можем снизить уровень инсулина, что позволит mTOR активироваться реже. Это способствует аутофагии, и клетки могут жить дольше, что, в свою очередь, делает организм более здоровым и продлевает жизнь.
Если mTOR важен, то инсулин важнее всего. Я хотел, чтобы это была дискуссия о рапамицине, но есть переменные, которые мы не можем игнорировать. Я надеюсь, что теперь у вас лучшее понимание использования этого препарата, почему некоторые считают его оправданным, например, при трансплантации тканей. В других случаях, таких как стремление к долгой и здоровой жизни, я бы сказал, что это не так оправдано.
Спасибо, что присоединились ко мне. Надеюсь, этот материал был полезен. До следующего раза. Больше знаний — лучшее здоровье. Спасибо.
