Профессор Бен Бикман: «быстрая» и «медленная» инсулинорезистентность - два пути

Источник

Добро пожаловать в Метаболический класс. Меня зовут Бенджамин Бикман, я биомедицинский ученый и профессор клеточной биологии. Сегодняшняя лекция посвящена одной очень интересной теме, о которой я много думал в последнее время. Вы, наверное, не удивитесь, узнав, что я часто размышляю о резистентности к инсулину. Сегодня я расскажу о причинах этого явления так подробно, как никогда раньше. Это тема, которая меня особенно волнует — попытка глубже понять происхождение резистентности к инсулину. Речь пойдет о двух типах резистентности: «быстрой» и «медленной».
Я использую эти термины, чтобы выделить два разных механизма, с помощью которых развивается резистентность в организме. С одной стороны, бывают события, которые происходят очень быстро — и резистентность возникает почти мгновенно. Хорошая новость в том, что при таком быстром развитии резистентность может и очень быстро исчезнуть, если устранить причину. С другой стороны, существует форма резистентности, которая формируется постепенно и накапливается с течением времени. В этом случае она сохраняется долго и решать проблему приходится гораздо медленнее. Понимание этих двух различных путей возникновения резистентности дает нам важную информацию о том, как организм реагирует на различные раздражители. С этими знаниями, как я всегда считаю, приходит и более эффективное решение.
Мы разобьём обсуждение на две части: быстрая резистентность с её стремительным началом и развитием, а затем и разрешением; и медленная, которая развивается постепенно, почти незаметно, но накапливается. Основываясь на убедительных данных из рецензируемых исследований, начнем с быстрой резистентности, или «спринтерской» версии. Быстрая резистентность развивается действительно очень быстро — часто всего лишь за несколько часов, и столь же быстро может исчезнуть, если убрать провоцирующий фактор. Важно понимать, что для восстановления необходимо устранить именно этот стимул, иначе разрешения проблемы не будет. Эта резистентность — своего рода временное препятствие для эффективного ответа организма на инсулин. Это важно не только потому, что резистентность к инсулину является самым распространенным заболеванием в мире, но и потому, что она в той или иной мере участвует почти во всех хронических заболеваниях.

В основе быстрой резистентности лежат три главных причины: избыток инсулина, стресс и воспаление. Рассмотрим каждую подробнее. Первое — гиперинсулинемия, то есть повышенный уровень инсулина. На первый взгляд это кажется нелогичным: как избыток инсулина может привести к резистентности к нему самому? На самом деле наука доказала, что при длительном высоком уровне инсулина клетки начинают «игнорировать» его, снижается чувствительность. Это отражает фундаментальный биологический принцип: чрезмерное количество чего-либо ведет к возникновению устойчивости к этому. Можно провести аналогию с громкой музыкой в наушниках: неуслышать хорошо сигнал со временем становится проще. В 1994 году в журнале Diabetes учёные Дел Прадо и коллеги провели исследование, в котором 24 часа вводили здоровым людям инсулин для моделирования гиперинсулинемии.




Результаты поразительны: уже в эти часы способность инсулина стимулировать усвоение глюкозы значительно снижалась — клетки быстро становились резистентными. Ещё одно исследование 1981 года показало, что продолжительное воздействие инсулина снижает активность инсулиновых рецепторов — тех «пристаней», где инсулин связывается с клеткой. То есть сигналинг внутри клетки ухудшается. Итог этих исследований в том, что при избытке инсулина организм уменьшает свою чувствительность к нему — скорее как защитный механизм. Вы, возможно, подумаете: но ведь это искусственное введение инсулина, как же это относится к естественным физиологическим условиям? Хороший вопрос. Рассмотрим результаты исследований, где гиперинсулинемия вызвана приемом большого количества углеводов — природным способом повышения инсулина.

В одном исследовании 1973 года участники в течение шести дней потребляли избыточное количество углеводов. Измерения показали, что уровень инсулина в крови натощак вырос почти в три раза — с примерно 15 до 45 микромеждународных единиц на миллилитр. Это демонстрирует, насколько быстро организм реагирует на глюкозную перегрузку. Что интересно, уровень глюкозы натощак при этом не изменился. Это объясняет, почему для понимания резистентности важно измерять именно инсулин, а не только глюкозу. Другие исследования показали, что даже всего за три дня избыточного потребления углеводов возникает значительный окислительный стресс, который и провоцирует резистентность к инсулину. Таким образом, частое повышение инсулина, связанное с постоянным поступлением большого количества глюкозы, ведет к развитию резистентности.

Лично я считаю это причиной номер один и поэтому настоятельно советую контролировать количество углеводов в рационе. Примерно 70% калорий в среднем по миру приходится на углеводы, преимущественно рафинированные — из продуктов с длинным списком ингредиентов и баркодами. Такие углеводы вызывают резкий подъём инсулина, который может оставаться повышенным более 10 часов. Даже у здоровых и стройных людей, съедающих 300–400 граммов углеводов, уровень инсулина долго остается высоким. Для большинства же людей с обычным рационом это означает, что почти весь день организм находится в состоянии повышенного инсулина без перерывов. Полдники, перекусы, завтраки и ужины с хлебом, макаронами, фруктовыми соками — все это приводит к постоянным скачкам инсулина, чему наши тела изначально не предназначены.

Мы устроены так, чтобы у нас были периоды низкого уровня глюкозы и инсулина, а повышение — временным и редким. Сегодня же углеводы доминируют на наших тарелках, инсулин не успевает «отдохнуть», и формируется резистентность. Вторая причина быстрой резистентности — стресс, точнее, гормональные изменения, связанные с ним. Речь идет о повышении двух основных стрессовых гормонов: кортизола и адреналина (эпинефрина). Это гормоны «беги или сражайся», и с инсулином они не дружат. Хотя кортизол и адреналин очень разные по происхождению и действию, их объединяет то, что оба быстро и эффективно повышают уровень глюкозы в крови, что способствует резистентности. Исследование 1980 года показало, что повышение адреналина у людей с чувствительностью к инсулину почти сразу снижает биологический ответ на инсулин — мышцы становятся резистентными уже через несколько часов.




Это связано с тем, что адреналин стимулирует печень вырабатывать больше глюкозы, создавая состояние резистентности. Кортизол действует схожим образом, только чаще рассматривается как гормон хронического стресса. В экспериментах повышение кортизола в течение шести часов приводило к появлению существенной резистентности. Оба гормона ускоряют развитие резистентности, и пока источник стресса сдержан, эффект обратим. Примером хронического повышения кортизола служит синдром Кушинга — эндокринное заболевание, вызванное опухолью гипофиза или длительным приемом кортикостероидов. При этом состоянии кортизол стимулирует печень выпускать глюкозу и одновременно вызывает резистентность в мышцах, что усугубляет гипергликемию. Третья причина быстрой резистентности — воспаление. Любое воспаление — от инфекции, травмы или аутоиммунных заболеваний — может резко снизить чувствительность к инсулину.

Этот процесс проходит через сигналы цитокинов — белков, которые являются «гормонами» воспаления. Классическое исследование 1996 года показало, что провоспалительный цитокин TNF-альфа напрямую вызывает резистентность, нарушая сигналы инсулина в клетках. Мои собственные исследования подтвердили, что активация определённых воспалительных путей в иммунных клетках вызывает нарастание резистентности. Воспаление не зависит от источника — при его активации неизбежно развивается резистентность. Носители непрерывных мониторингов глюкозы могут заметить, что в периоды инфекции или обострения аутоиммунных заболеваний уровень глюкозы сложнее контролировать, что отражает рост резистентности. Общий знаменатель у всех трёх факторов — повышение в клетках уровня молекул церамида.

Церамиды — это особый тип жиров, который в норме необходим организму, но в избытке нарушает ключевой этап работы с инсулином, блокируя активность белка AKT, важного для передачи сигнала. Значительный вклад в понимание роли церамида в резистентности внес научный руководитель моей постдокторской стажировки, Скотт Саммерс, начиная с 1998 года. В нашем исследовании 2014 года мы впервые показали прямую связь между гиперинсулинемией и накоплением церамидов как главного механизма, по которому избыточный инсулин ведет к резистентности. Самое хорошее в быстрой резистентности то, что её можно быстро устранить, если убрать провоцирующий фактор: снизить уровень инсулина через контроль углеводов, уменьшить стресс, улучшить сон и сократить потребление кофеина, бороться с воспалением путем выявления пищевых непереносимостей или лечения аутоиммунных заболеваний.

По мере падения уровня церамидов в клетках восстанавливается чувствительность к инсулину. Теперь перейдём ко второй части — медленной резистентности. Она развивается постепенно, часто в течение месяцев и лет, и не исчезает быстро. Истоки такого процесса находятся в жировых клетках. Жировая ткань растёт двумя способами: за счет увеличения числа клеток (гиперплазия) и за счет увеличения размера клеток (гипертрофия). При гипертрофии жировые клетки становятся больше и более «толстыми». Этот процесс запускает каскад изменений, ведущих к резистентности сначала в самих жировых клетках, а затем в других тканях. Причина, почему этот процесс медленный — для того, чтобы клетки стали проблемными, им нужно достаточно времени для роста.




Представьте жировую клетку как шарик. В норме он маленький, чувствительный к инсулину и даже выделяющий вещества, снижающие воспаление и улучшающие чувствительность к инсулину, например адипонектин. Когда же клетка увеличивается из-за продолжающегося поступления энергии и сигнала к росту со стороны инсулина, начинают происходить негативные изменения. Первое — по мере роста жировая клетка сама снижает количество инсулиновых рецепторов и транспортёров глюкозы. Это само защитный механизм: так клетка пытается остановить рост и не разрушить свою мембрану. Второе — несмотря на высокие уровни инсулина, клетки теряют способность задерживать жир, и начинается распад жира с выбросом свободных жирных кислот. Обычно при высоком инсулине распад жира блокируется, но здесь эта блокада ослаблена.

В результате уровень свободных жирных кислот повышается одновременно с высоким инсулином — такое сочетание является опасным. Свободные жирные кислоты начинают накапливаться в других органах, не предназначенных для хранения жира — таких как печень, мышцы, поджелудочная железа. Там они вызывают повреждения, так как углеводный обмен при высоком инсулине затруднён, и жир утилизировать невозможно. Третий важный момент — по мере роста жировой клетки она начинает отдаляться от кровеносных сосудов, ухудшается поступление кислорода, возникает гипоксия. Гипоксичные клетки выделяют провоспалительные цитокины, в том числе уже упомянутый TNF-альфа, что вызывает низкоуровневое хроническое воспаление по всему организму. В то же время вместе с воспалительными факторами выделяется VEGF — фактор роста сосудов, стимулирующий формирование новых капилляров, чтобы снабдить кислородом растущую ткань.

Это хроническое воспаление называют субклиническим, оно не проявляется яркой симптоматикой, но постоянно поддерживает резистентность. Медленная гипертрофия жировых клеток поддерживает постепенный рост резистентности во всем организме. Это процесс, требующий длительного времени и постоянного воздействия высоких уровней инсулина и энергии. Исследование 2011 года показало, что с увеличением размерa жировых клеток, особенно при ожирении, усиливается и резистентность. Что делать? Традиционно рекомендуют ограничить калорийность питания, чтобы уменьшить размер жировых клеток. Однако я убеждён, что первоочередной шаг должен быть не в снижении калорий, а в контроле инсулина, который запускает рост жировой ткани. Без снижения высокого инсулина человек будет испытывать сильный голод, и ограничение калорий окажется малореалистичным.

Уменьшение инсулина помогает уменьшить аппетит и одновременно увеличить расход энергии, повышая метаболизм. Организм начинает вырабатывать кетоны, выделяя энергию, что также способствует снижению веса. Итого, мы рассмотрели два варианта резистентности к инсулину. Быстрая развивается из-за чрезмерного инсулина, стресса и воспаления, её механизм связывает общий медиатор — церамид. При устранении причины резистентность быстро проходит. Медленная, наоборот, связана с ростом жировых клеток и хроническим воспалением, формируется постепенно и долго держится, но при правильном подходе обратима. Чем глубже мы понимаем механизмы возникновения резистентности, тем лучше можем разрабатывать методы её лечения и профилактики. Знание — ключ к улучшению здоровья.

Профессор Бен Бикман: добавление сливочного масла и MCT-масла не влияет на инсулин, mTOR и аутофагию

Источник

Правда ли, что низкий уровень инсулина в четыре раза опаснее высокого?

Это действительно удивительное утверждение, и я не поверил бы в него, если бы речь не шла о диабете 1 типа. Возможно, это объясняется тем, что в исследовании рассматривалась популяция больных диабетом 1 типа — тогда можно предположить, что человек недополучает инсулин в опасной степени, что ведёт к смертельным исходам. Но в популяции без диабета 1 типа я совершенно не верю таким результатам.

Почему возникает путаница в том, вызывает ли жир выброс инсулина?

Многие считают, что жир способствует выбросу инсулина, однако все исследования, которые это показывали, проводились на людях с диабетом 1 типа. Из-за хронической гиперглюкагонемии у таких пациентов есть своеобразная реакция на приём жиров. В популяции без диабета нет ни одного исследования, доказывающего, что жир влияет на уровень инсулина. В собственных данных моей лаборатории, которые мы скоро опубликуем, ясно и однозначно показано: пищевая жирность не влияет на инсулин.

Можно ли употреблять масло и MCT вместе с кофе во время поста? Влияют ли они на уровень инсулина?

Да, вы можете так делать, и это не нарушит физиологию голода. Исследования 300 различных завтраков показали, что кофе с маслом и MCT-оливой вообще не влияет ни на уровень сахара в крови, ни на инсулин. Поэтому употребление таких жиров во время голодания допустимо.

Существует ли разница между «классическим» постом и «метаболическим» постом?

Да, я выделяю два типа поста. Первый — настоящий классический, когда человек не потребляет вообще никаких калорий — калорийный пост. Второй — метаболический пост, во время которого калории всё-таки поступают, но мышечный и клеточный метаболизм остаётся в состоянии голода. Это зависит от уровня инсулина — он регулирует, включена ли аутофагия в клетках. Если уровень инсулина низкий, аутофагия активна — это значит, что с точки зрения клеток вы всё ещё находитесь на голоде, даже если употребляете немного жиров.

Почему в некоторых случаях полезнее употреблять жиры во время поста, а не только белок?

Все знают о протеиновых постах, но я считаю, что жировые посты дают больше преимущества.

Хотя научных сравнений между этими видами поста нет, жиры не повышают уровень инсулина, поддерживают кетогенез и не активируют пути роста, такие как mTOR. Это облегчает метаболический пост в повседневной жизни, особенно когда у вас есть работа и семья. Жиры делают пост более комфортным и метаболически эффективным.

Почему интраназальный инсулин улучшает когнитивные функции?

Предполагается, что при впрыскивании инсулина через нос препарат напрямую достигает головного мозга, особенно гипоталамуса, минуя общий кровоток. Инсулин тогда способствует открытию специальных транспортёров, позволяющих глюкозе проникать в клетки мозга, повышая его работу. При этом уровень инсулина в крови остаётся неизменным, так что системного повышения инсулинорезистентности не происходит.

Каковы симптомы инсулинорезистентности, на что обратить внимание?

Повышенное артериальное давление — один из самых распространённых признаков.

Если в семье есть диабет 2 типа, риск тоже возрастает. На коже проявления инсулинорезистентности заметны в виде акантоза нигриканс — потемнения и сморщивания участков кожи вокруг шеи, подмышек и паха, а также кожных бирок — небольших выростов на коже.

Что такое биодинамическая энергетика и как она связана с метаболизмом и инсулином?




Биоэнергетика — это область исследований, объединяющая метаболизм, биохимию, физиологию с термодинамикой и её значением в живых системах. В биологии часто ошибочно опираются только на понятие калорий, что отвлекает от более важных процессов. Калории важны, но клетки должны понимать, когда питаться, а когда расщеплять энергию. Инсулин — гормон, который сигнализирует о необходимости накопления энергии, например, в жировых клетках.

Как инсулин влияет на рост жировых клеток?

В лаборатории мы выращиваем жировые клетки в питательной среде с большим количеством калорий, но они остаются маленькими, пока не добавим инсулин. С появлением инсулина клетки начинают расти, накапливая жир. Инсулин — сигнал для жировой ткани накапливать энергию. При высоком уровне инсулина и низком потреблении калорий человек может погибнуть от гипогликемии, потому что инсулин блокирует кетогенез и мозг останется без энергии.

Что происходит при низком уровне инсулина и высоком потреблении калорий?

В таком случае человек переходит в состояние неконтролируемого сжигания жира и кетонового тела, развивается кетоацидоз и гипергликемия, что тоже смертельно опасно. Это часто случается при диабете 1 типа, когда люди сознательно занижают дозы инсулина для контроля массы тела, что называется диабулимией.

Какие топлива предпочитает мозг: глюкозу или кетоны?

Популярный миф, что мозг предпочитает глюкозу, неверен. Исследования доказывают, что кетоны даже предпочтительнее глюкозы, так как повышают эффективность митохондрий и производство АТФ. В состоянии кетоза мозг получает основную энергию именно от кетонов.

Почему человек с высокой физической активностью может оставаться в кетозе, несмотря на высокое потребление углеводов?

Физическая активность позволяет мышцам усваивать глюкозу без дополнительного значительного выброса инсулина. Мышца при работе использует инсулин-независимые механизмы для поглощения глюкозы, а инсулин обычно направлен на накопление энергии, противореча с расходом энергии при движении.

Как нервно-мышечные сигналы способствуют усвоению глюкозы без инсулина?

При сокращении мышц повышается уровень кальция, который активирует ферменты, запускающие AMPK и AS160 — белки, способствующие транспорту GLUT4 к мембране клетки и ускоряющие поступление глюкозы. Таким образом мышцы «едят» глюкозу без сигнала инсулина.

Почему считать калории — плохой способ контроля веса?

Калории — единица тепла, а мы едим не тепло, а питательные вещества. Термический эффект пищи, усвоение и метаболизм варьируются и изменить подсчёт калорий сложно и неточно. Лучший способ оценки — ориентироваться на то, насколько пища влияет на уровни глюкозы и инсулина, а не на число калорий.

Как низкий уровень инсулина влияет на метаболизм?

При низком инсулине базальный метаболизм повышается, включая расход энергии в жировой ткани и усиленный распад жира с выделением кетонов, которые человек теряет с дыханием и мочой — это фактическое «сжигание» калорий.

Может ли снижение инсулина привести к потере мышечной массы?

Данные показывают, что кетоны защищают мышцы, повышая эффективность митохондрий и устойчивость мышечных клеток к стрессу, предотвращая таким образом распад мышц. На длительном посте у людей с достаточным количеством жировой ткани мышечная масса сохраняется очень хорошо.

Почему иногда можно заметить ухудшение толерантности к глюкозе на кетогенной диете?




Это не инсулинорезистентность, а временное снижение запаса предформированного инсулина в поджелудочной железе. При долгом голодании или кетогенной диете запас «быстрого» инсулина уменьшается, и при приёме углеводов уровень сахара поднимается выше и дольше, чем обычно.

Как правильно сдавать анализ инсулина и учитывать его суточные колебания?

Уровень инсулина по утрам может быть естественно повышен из-за кортизола и пробуждения организма.

Это создаёт «эффект ложного повышения». Оптимально измерять уровень инсулина позже утром или в первой половине дня, чтобы получить более точные данные.

Какие немедикаментозные методы помогают улучшить инсулинорезистентность?

Холодовое воздействие — очень эффективный способ ускорить метаболизм через дрожжевую термогенезу и митохондриальное «расцепление» в бурой жировой ткани. Также полезна сауна и, скорее всего, другие методы, например, красный свет и пульсирующие электромагнитные поля.

Как окружающая среда влияет на развитие инсулинорезистентности?

Некоторые химические вещества, например, пластикаторы, пестициды и загрязнение воздуха дизельными частицами, напрямую или косвенно способствуют развитию инсулинорезистентности.

Плохая экология влияет на размер жировых клеток и баланс обмена веществ. Поэтому важно обращать внимание и на внешний фактор помимо диеты.

Какие макронутриенты важнее всего для контроля инсулина?

Самое главное — контролировать количество углеводов, предпочитая натуральные фрукты и овощи, а не переработанные продукты. Белок и жиры должны присутствовать в достаточном количестве и не вызывать страха. В природе белок почти всегда идёт в паре с жиром, и такая комбинация оптимальна для усвоения и анаболизма.

Правда ли, что некоторые растительные масла вызывают инсулинорезистентность?

Точное влияние семенных масел (например, богатых линолевой кислотой) на инсулинорезистентность спорно. Линолевая кислота сама по себе не вызывает инсулинорезистентность в экспериментах с клетками, но её окисленные продукты (перекиси) могут быть токсичными и способствовать воспалению и дисфункции жировой ткани.

Жировые клетки при воздействии таких метаболитов растут за счёт увеличения размера клеток (гипертрофии), а это ассоциируется с инсулинорезистентностью и хроническим воспалением.

Как уменьшить влияние вредных веществ и токсинов в пище?

Снижая потребление переработанных углеводов и продуктов с длинным списком ингредиентов, вы уменьшаете количество поступающих в организм анти-питательных веществ и пестицидов. Животные белки и жиры в целом менее подвержены загрязнению такими веществами, так как животные сами фильтруют токсичные вещества.

Почему нельзя сводить весь метаболизм к подсчёту калорий?

Организм — сложная система, где инсулин и гормоны регулируют баланс между накоплением и расходом энергии.




Калории — лишь условная единица тепловой энергии, но в живых системах важны также сигнальные молекулы, метаболическая гибкость и гормональная регуляция. Сфокусировавшись на контроле инсулина через питание, можно добиться более устойчивого результата в контроле веса и здоровья.

Влияет ли испольщование кетонов и голодания на энергетический обмен?

Да. Кетоны повышают эффективность митохондрий и общий расход энергии, в том числе через рост метаболической активности жировой ткани. Голодание способствует выделению энергии через дыхание и мочу, что дополнительно увеличивает расход калорий вне физической активности.

Почему людям стоит сосредоточиться на макронутриентах, а не на микропитательных веществах?

Макронутриенты — углеводы, белки и жиры — имеют основополагающее влияние на гормональный фон и метаболизм.

Контроль углеводов особенно важен для нормализации инсулина и обмена веществ. Микроэлементы и дополнительные биохаки могут быть полезны, но они вторичны и не компенсируют ошибки в макронутриентах.

Существует ли связь между потреблением углеводов, инсулином и риском ожирения?

Да, углеводы напрямую повышают инсулин, который является гормоном накопления жира. Высокий инсулин способствует отложению избыточной энергии в виде жира, особенно если при этом сохраняется низкая физическая активность и метаболическая дисфункция.

Какие особенности у мяса жвачных животных в контексте здоровья?

Мясо жвачных животных, например коров, считается одним из лучших источников качественного белка и жира. Такие животные более полноценно перерабатывают корма, поэтому в их мясе меньше вредных веществ по сравнению с мясом животных с односложным желудком.

Что важнее: контролировать углеводы или полностью исключать жиры, например, семенные масла?

Контроль углеводов — приоритет, потому что это основной фактор гиперинсулинемии и ожирения. Семенные масла, особенно содержащие линолевую кислоту в окисленном виде, могут усугублять воспаление и метаболические нарушения, но в меньшей степени вызывают инсулинорезистентность напрямую. При снижении углеводов и уменьшении обработанных продуктов влияние семенных масел значительно сокращается.

Что происходит в жировой ткани при избытке линолевой кислоты?

Линолевая кислота превращается в реактивные метаболиты, например 4-HNE, которые стимулируют рост жировых клеток через увеличение их размера, а не за счёт образования новых клеток. Большие жировые клетки склонны к воспалению и инсулинорезистентности, что ухудшает общий метаболический статус организма.

Какие факторы окружающей среды дополнительно способствуют развитию инсулинорезистентности?

Помимо питания, загрязнение воздуха, пестициды, пластикаторы и бытовые химикаты оказывают как прямое, так и опосредованное влияние на развитие инсулинорезистентности, изменяя функцию жировой ткани и общую регуляцию энергетического обмена.

Что можно порекомендовать для снижения инсулина и нормализации метаболизма?

Главное — контролировать углеводы в рационе, отдавая предпочтение цельным фруктам и овощам, а не обработанным продуктам. Важно употреблять адекватное количество белка и не бояться натуральных жиров, учитывая, что белок и жиры в природе всегда идут вместе. Другие методы, такие как холодовое воздействие и оптимизация сна, могут служить дополнительной помощью. Такое сочетание позволит снизить инсулин, улучшить метаболизм и поддерживать здоровье.

Профессор Бен Бикман: кортизол и резистентность к инсулину – как кортизол вызывает набор жира и тягу к углеводам

Источник

Добро пожаловать на курс метаболической физиологии. Сегодня мы раскроем глубокое метаболическое воздействие гормона кортизола. Этот гормон, несмотря на его негативное восприятие, необходим для нашего выживания.

Он настолько важен, что неудивительно, что он оказывает значительное влияние на метаболизм, особенно при хроническом повышении его уровня. Кортизол — это стероидный гормон, то есть он синтезируется из холестерина. Он вырабатывается в коре надпочечников — наружном слое надпочечниковых желез, которые расположены прямо над почками. Кортизол относится к семейству глюкокортикоидов и является основным его представителем. Как глюкокортикоид, кортизол играет центральную роль в мобилизации энергии, регуляции иммунной системы и даже в циркадных ритмах. Его выработка регулируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью.

Гипоталамус, расположенный в головном мозге, связан с гипофизом. Гипоталамус посылает сигнал гипофизу, который, в свою очередь, посылает сигнал надпочечникам через гормон АКТГ (адренокортикотропный гормон). АКТГ достигает наружного слоя надпочечников — коры, где и вырабатывается кортизол в ответ на этот сигнал. Основной функцией кортизола является обеспечение доступности энергии, особенно глюкозы. Кортизол является мощным стимулятором гликогенолиза в печени — процесса расщепления гликогена до глюкозы.

Он также стимулирует катаболизм белка в мышцах, высвобождая аминокислоты для глюконеогенеза. Глюконеогенез — это процесс создания новой глюкозы печенью «с нуля». Помимо этого, кортизол усиливает липолиз, или расщепление жировой ткани, но лишь в некоторых депо. Это важное различие, к которому мы вернемся позже. Кортизол способствует расщеплению жира в определенных местах, высвобождая запасы жира в кровь в виде свободных жирных кислот, которые могут быть использованы для получения энергии или переотложения (хранения в другом месте).

Эти действия критически важны во время острого стресса, голодания или опасности, когда нужно быстро мобилизовать ресурсы. Однако хроническое повышение уровня кортизола из-за длительного стресса, приема некоторых медикаментов или заболеваний приводит к нарушениям метаболизма. Кортизол также обладает выраженным противовоспалительным действием. Именно поэтому синтетические глюкокортикоиды, такие как преднизон, используются в терапевтических целях для контроля хронического воспаления или активации иммунной системы, например, при аутоиммунных заболеваниях.

На клеточном уровне кортизол связывается с глюкокортикоидными рецепторами. В отличие от рецепторов инсулина, расположенных на поверхности клетки, глюкокортикоидные рецепторы находятся внутри клетки. Кортизол проникает через клеточную мембрану, связывается с рецептором, и образовавшийся комплекс перемещается в ядро клетки. В ядре комплекс кортизола с глюкокортикоидным рецептором действует как фактор транскрипции, активируя или подавляя экспрессию множества генов.

Некоторые из генов, регулируемых кортизолом, имеют большое значение для энергетического обмена. К ним относятся гены ферментов, критически важных для глюконеогенеза, например, PEPCK (фосфоенолпируваткарбоксикиназа) и глюкозо-6-фосфатаза. Также глюкокортикоидный рецептор увеличивает экспрессию липопротеинлипазы (ЛПЛ), которая способствует захвату жиров различными тканями. Регуляция генов лежит в основе важных и разнообразных метаболических эффектов кортизола. Однако при длительном сохранении высокого уровня гормона возникают патологические состояния и проблемы.

Кортизол — один из гормонов с выраженным циркадным ритмом. Его уровень значительно повышается утром, что, вероятно, связано с потребностью организма в энергии перед началом дневной активности, а затем постепенно снижается в течение дня и вечером. Нарушение этого ритма, например, при хроническом стрессе, создает почву для других проблем. Крайним проявлением избытка кортизола является синдром Кушинга. Это состояние наглядно демонстрирует последствия гиперкортицизма.




Обычно оно вызвано опухолью гипофиза (аденомой), которая чрезмерно вырабатывает АКТГ. Избыток АКТГ стимулирует кору надпочечников, приводя к избыточной выработке кортизола. При синдроме Кушинга наблюдаются поразительные физические изменения, развивающиеся всего за несколько недель. У пациентов появляется очень круглое, одутловатое лицо, называемое «лунообразным». Также характерно отложение жира на верхней части спины, известное как «буйволиный горб».

Помимо этого центрального перераспределения жира, когда человек значительно набирает вес в области туловища (от паха до верха), кожа становится очень тонкой и хрупкой, легко травмируется, появляются крупные фиолетовые растяжки (стрии), особенно на животе, где происходит основной набор веса. Набор веса быстрый и преимущественно центральный, с накоплением жира в области туловища, в то время как конечности (руки и ноги) становятся довольно худыми. Это яркое проявление центрального ожирения. Эти очень заметные изменения отражают глубокие метаболические нарушения. Быстрый набор веса и накопление висцерального и центрального жира связаны с влиянием кортизола на жировую ткань.

Высокая частота развития сахарного диабета 2 типа у людей с синдромом Кушинга указывает на нарушения метаболизма глюкозы и передачи сигналов инсулина. Метаболические эффекты не просто косметические, они сигнализируют о каскаде биохимических изменений. Рассмотрим влияние кортизола на глюкозу и инсулин. Кортизол является мощным стимулятором глюконеогенеза — производства глюкозы печенью из неуглеводных предшественников, таких как лактат, аминокислоты и глицерин.

В клетках печени (гепатоцитах) кортизол связывается с глюкокортикоидным рецептором, что приводит к усилению экспрессии PEPCK и другого важного фермента — глюкозо-6-фосфатазы. PEPCK участвует в первых этапах глюконеогенеза, преобразуя оксалоацетат в фосфоенолпируват. Глюкозо-6-фосфатаза действует в конце процесса, отщепляя фосфатную группу от глюкозо-6-фосфата, что позволяет клетке печени высвободить свободную глюкозу в кровь. Этот фермент присутствует в печени, но отсутствует, например, в мышцах, поэтому мышцы не могут высвобождать запасенную глюкозу обратно в кровоток.

Кроме того, кортизол активирует гликогенфосфорилазу — фермент, необходимый для расщепления гликогена (запаса глюкозы) на отдельные молекулы глюкозы. Совокупный эффект этих процессов (расщепление гликогена и глюконеогенез) обеспечивает доступность энергии в виде глюкозы во время стрессовых ситуаций, включая голодание или длительные физические нагрузки. Почему это становится проблемой? При постоянно повышенном уровне кортизола этот процесс происходит непрерывно. В сочетании с вызываемой кортизолом инсулинорезистентностью это объясняет, насколько эффективно кортизол может способствовать развитию сахарного диабета 2 типа.

Гипергликемия, вызванная кортизолом, сама по себе стимулирует секрецию инсулина. Но в то же время кортизол вызывает очень сильную инсулинорезистентность. Исследования показали, что одним из ключевых механизмов инсулинорезистентности, вызванной кортизолом, является накопление церамидов. Церамиды — это важные липиды из семейства сфинголипидов. Когда церамиды накапливаются в клетке, например, в ответ на кортизол, они активируют фермент протеинфосфатазу 2A (PP2A).

PP2A ингибирует активацию другого фермента — AKT. Без активации AKT нарушается передача сигнала инсулина. Например, как инсулин заставляет мышечные или жировые клетки поглощать глюкозу? Отчасти он стимулирует AKT, который, в свою очередь, стимулирует переносчики глюкозы на поверхность клетки. Если этот путь блокируется, как это делает кортизол через церамиды, то инсулин приходит и «стучится» в клетку, но клетка его «не слышит». В дополнение к этому, кортизол также способствует катаболизму мышечного белка, высвобождая аминокислоты из мышц. Эти аминокислоты поступают в кровь и служат источниками углерода для глюконеогенеза в печени. Поскольку скелетные мышцы являются основным потребителем глюкозы, их разрушение усугубляет гипергликемию. Таким образом, кортизол стимулирует печень к выбросу глюкозы в кровь, вызывает инсулинорезистентность во всем теле, снижая способность тканей поглощать глюкозу, и напрямую разрушает мышечную ткань, которая является основным потребителем глюкозы.

В совокупности эти эффекты — гипергликемия, инсулинорезистентность, потеря мышечной массы — создают метаболический «шторм», который объясняет резкое увеличение риска развития диабета. Многие люди, думая о кортизоле, возможно, не связывают его в первую очередь с глюкозой, хотя должны, так как это, пожалуй, его главное действие. Часто они вспоминают о жировой ткани. Одной из наиболее заметных особенностей избытка кортизола является центральное ожирение — накопление жира в области живота и туловища.




Чтобы понять это, нужно рассмотреть влияние кортизола на адипоциты (жировые клетки) и сравнить его с ролью инсулина. Жировые клетки содержат глюкокортикоидные рецепторы, и при связывании с кортизолом активируют гены, участвующие в метаболизме жиров. Интересно, что в висцеральной жировой ткани (жир, окружающий внутренние органы в брюшной полости) действие кортизола усиливается. В этих клетках кортизол увеличивает активность ферментов, которые активируют менее активную форму кортизола — кортизон — в кортизол. (Хотя степень этого процесса у людей по сравнению с грызунами не совсем ясна).

В центральных жировых клетках кортизол повышает активность липопротеинлипазы (ЛПЛ). ЛПЛ гидролизует триглицериды, переносимые в крови липопротеинами, на отдельные жирные кислоты, которые затем поступают в жировые клетки для хранения. То есть ЛПЛ способствует захвату жира жировыми клетками. Одновременно кортизол ингибирует гормоночувствительную липазу (ГЧЛ) и адипоцитарную триглицеридлипазу (АТГЛ), которые являются ферментами, расщепляющими запасенный жир в жировых клетках.

Таким образом, кортизол активирует захват жира висцеральными жировыми клетками, одновременно подавляя расщепление жира в них. Это способствует накоплению жира в центральной области. В подкожной жировой ткани (жир под кожей, который можно ущипнуть) наблюдается противоположный эффект. Кортизол способствует липолизу (расщеплению жира) в подкожной жировой клетчатке, повышая активность ГЧЛ и АТГЛ. Эти ферменты последовательно расщепляют триглицериды в жировой клетке до составляющих их жирных кислот, которые могут высвобождаться в кровоток.

Таким образом, кортизол избирательно способствует липолизу в подкожной жировой ткани, что объясняет похудение конечностей. Мобилизованный из подкожной клетчатки жир переносится для хранения в центральную (висцеральную) жировую ткань, где активирован захват жира (ЛПЛ) и подавлено его расщепление (ингибирование ГЧЛ и АТГЛ).

Как роль кортизола в накоплении жира соотносится с ролью инсулина, особенно в случаях типа 1 диабета, и может ли кортизол сам по себе вызвать набор жира?

Инсулин является основным регулятором накопления жира.

Он активирует ЛПЛ, способствуя захвату триглицеридов, ингибирует ГЧЛ, блокируя расщепление жира, и повышает активность критического фактора транскрипции SREBP1C (стерол-регуляторный элемент-связывающий белок 1C). SREBP1C, активируясь в ответ на инсулин, запускает синтез липогенных ферментов, таких как синтаза жирных кислот (FAS), помогая жировой клетке запасать жир. Действие инсулина мощно проявляется во всех типах жировой ткани, но особенно в подкожной. Кортизол, напротив, в первую очередь усиливает захват и хранение жира в висцеральной жировой ткани.

Исследования на моделях синдрома Кушинга у грызунов показывают, что кортизол увеличивает массу висцерального жира, но этот эффект усиливается при наличии инсулина. Чтобы проверить, может ли кортизол сам по себе вызвать набор жира, рассмотрим нелеченный сахарный диабет 1 типа. При этом состоянии (иногда называемом диабулимией) отсутствует инсулин из-за аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. У человека с диабетом 1 типа, не получающего инсулин, метаболический стресс от неконтролируемой гипергликемии и кетоацидоза фактически повышает уровень кортизола.




Исследование 1988 года показало, что у детей с недавно диагностированным нелеченным диабетом 1 типа наблюдается значительное истощение жировых клеток — они теряют жировую массу буквально на глазах, не способны удерживать жир в организме. При этом уровень кортизола у них многократно повышен. Несмотря на высокий уровень кортизола в сочетании с невероятным аппетитом (они много едят), отсутствие инсулина оказывается достаточным, чтобы полностью предотвратить любое накопление жира и даже привести к неконтролируемому его истощению.

Они совершенно неспособны сохранять жир только из-за отсутствия инсулина, даже при высоком кортизоле и обильном питании. Этот пример показателен: без инсулина липолитические эффекты кортизола и его влияние на накопление жира (через активацию ЛПЛ) недостаточны. Они не могут преодолеть отсутствие инсулина. Таким образом, хотя кортизол может влиять на распределение жира, особенно способствуя большему накоплению в висцеральной области, инсулин, тем не менее, необходим для фактического запасания жира.

Можно сказать, что кортизол влияет на *место* хранения, но инсулин по-прежнему управляет *количеством* запасаемого жира. Метаболические эффекты кортизола также влияют на мозг. Там он воздействует на аппетит и тягу к еде, особенно усиливая тягу к углеводам. Кортизол проникает через гематоэнцефалический барьер и связывается с глюкокортикоидными рецепторами в гипоталамусе и миндалевидном теле. Эти области мозга участвуют в регуляции голода и системы вознаграждения. В гипоталамусе кортизол повышает выработку нейропептида Y (NPY) и агути-родственного белка (AgRP).

Эти вещества стимулируют аппетит. В то же время кортизол может ингибировать передачу сигналов лептина, потенциально снижая чувство насыщения. Отдельно от регуляции аппетита, в миндалевидном теле кортизол усиливает высвобождение дофамина, повышая тягу к очень вкусным и калорийным продуктам. Ряд исследований подтверждает, что кортизол специфически усиливает тягу к углеводам. Исследование 2017 года выявило, что более высокий базовый уровень кортизола предсказывал усиление тяги к углеводам и крахмалистым продуктам в течение шести месяцев.

Другое исследование 2019 года показало, что повышение уровня кортизола, вызванное зрительными сигналами, связанными с едой, коррелировало с тягой к богатым углеводами, очень вкусным продуктам. Наконец, исследование 2016 года у пациентов с синдромом Кушинга показало, что более высокий уровень кортизола был связан с усилением тяги к сладким и соленым продуктам, богатым углеводами, и эта тяга снижалась по мере нормализации уровня кортизола в результате лечения.

Все это можно суммировать: при высоком кортизоле усиливается тяга к богатым углеводами продуктам. Потребление этих продуктов вызывает повышение уровня глюкозы в крови, дополнительно к тому, которое уже вызвано кортизолом через его влияние на печень. Далее, при постоянном потреблении таких продуктов происходит частый скачок уровня инсулина, а сам по себе высокий инсулин способен вызывать инсулинорезистентность. Кортизол же дополнительно усугубляет инсулинорезистентность, поддерживая высокий уровень инсулина и способствуя еще большему набору веса.

Это создает идеальный метаболический «порочный круг». Таким образом, кортизол — многогранный гормон, который при хроническом повышении глубоко нарушает метаболизм. Он усиливает глюконеогенез, активируя ключевые ферменты, что приводит к гипергликемии. Одновременно он вызывает инсулинорезистентность через биосинтез и накопление церамидов. Совокупность этих эффектов объясняет резкое увеличение риска развития сахарного диабета 2 типа при хроническом повышении кортизола.

В основе этих нарушений лежат патологические изменения в том, как организм запасает жир: создается более благоприятная среда для хранения жира в висцеральной (центральной) жировой ткани за счет здорового запасания жира в подкожном пространстве. Однако, несмотря на влияние кортизола на запасание жира, он все же не может действовать без инсулина. Инсулин остается главным регулятором, что подтверждает пример пациента с нелеченным диабетом 1 типа, у которого при высоком кортизоле и отсутствии инсулина любое количество пищи не позволяет накопить жир.

И наконец, кортизол оказывает центральное влияние, не только усиливая аппетит и голод, но и специфически повышая тягу к богатым углеводами продуктам. Не стоит считать кортизол исключительно «злодеем». Это жизненно важный гормон. Его полное отсутствие смертельно. Нам необходима его способность помогать организму мобилизовать энергию. При его дефиците энергии, поступающей в кровь, недостаточно, и организм не сможет выжить, например, во время голодания.

Профессор Бен Бикман: растительные масла и инсулинорезистентность – что на самом деле говорит наука

Источник

Добро пожаловать в «Метаболическую аудиторию». Я профессор Бенджамин Викман, профессор клеточной биологии и биомедицинский исследователь. Сегодняшняя мини-лекция посвящена одной из наиболее актуальных и горячо обсуждаемых тем в области метаболизма. Как правило, мы обсуждаем влияние растительных масел из семян и то, как они влияют на инсулинорезистентность. Если вы слушали мои прошлые выступления, вы знаете, что у меня много мыслей, касающихся инсулинорезистентности в целом, а также растительных масел из семян.

Хотя я не считаю себя специалистом именно по маслам из семян, я специалист по инсулину и инсулинорезистентности. Тем не менее, это важная тема, и многие хотят узнать о ней больше. Я подумал, что поделюсь своими, надеюсь, весьма информированными взглядами на этот счет. Сегодня мы сосредоточимся на линолевой кислоте, которая является центральным компонентом масел из семян. Прежде чем углубиться в науку, я подумал, что некоторым из вас, возможно, тем немногим, кто не знает ее истории в рационе человека, будет интересно узнать, как она из ничего превратилась в звезду пищевого мира, по сути совершив враждебное поглощение. Конечно, затем мы перейдем к клеточной биологии и механизмам, которые могут связывать ее с инсулинорезистентностью. Есть небольшой подвох, как вы увидите, и я опасаюсь, что некоторые люди очень возмутятся такой точкой зрения.

В чем проблема: в самой линолевой кислоте или в веществах, которые она образует?

Возможно, не сама линолевая кислота является «плохим парнем», а то, во что она превращается, что она порождает. Это может показаться придиркой к словам, чем я обычно не склонен заниматься, но, тем не менее, я считаю это важным различием. Оно помогает нам понять, почему одни исследования показывают отсутствие эффекта от линолевой кислоты, а другие — наличие эффекта. Давайте разберемся в этом. Прежде чем двигаться вперед, давайте вернемся назад. На самом деле, очень далеко назад. Нам нужно вернуться примерно на столетие, чтобы действительно изучить внедрение масел из семян. Такие масла, как соевое, кукурузное, подсолнечное, рапсовое, не были частью рациона человека.

Мы могли использовать их в промышленности как смазочные материалы, но не употребляли внутрь. В то время люди в основном использовали масло, сало или жир — натуральные жиры, богатые насыщенными и мононенасыщенными жирами. Это не означает, что они полностью лишены «злодея» этой истории — линолевой кислоты, полиненасыщенного жира омега-6. Она всегда присутствовала, но составляла лишь около 1-2% от потребляемых жиров. Чтобы сделать это предельно ясным: даже натуральные жиры животного происхождения, которые люди употребляли с незапамятных времен (и это одна из причин, почему я их большой защитник), содержат линолевую кислоту. Линолевая кислота считается незаменимым жиром. Мы получаем ее из этих натуральных источников, примерно 1-2%, возможно. Но затем произошел «промышленный продовольственный сдвиг».

К XX веку технологии рафинирования сделали масла из семян не только дешевыми и доступными, но и превратили их из продуктов исключительно промышленного назначения в ведущую силу в этом диетическом «поглощении», как я упоминал ранее. Теперь они стали очень заметной частью глобального рациона. В то время это были такие продукты, как маргарин, и масла, широко используемые в кулинарии, как дома, так и в ресторанах. В статье 2011 года, опубликованной в "American Journal of Clinical Nutrition", группа исследователей из Национального института здравоохранения (NIH) — это группа, которой мы в первую очередь обязаны изучением исторических тенденций — показала, что потребление линолевой кислоты резко возросло. Соевое масло, которое в 1909 году практически отсутствовало в рационе человека, к 1999 году достигло 20 фунтов на человека.

Более того, с тех пор его потребление продолжает расти до такой степени, что соевое масло является единственным наиболее часто потребляемым источником калорий из жиров. Таким образом, больше людей получают свои жировые калории из соевого масла, чем из любого другого жира. Исследование 2015 года в "Advances in Nutrition" подтвердило эту тенденцию, отслеживая количество линолевой кислоты в жировых клетках. Они обнаружили, что ее содержание увеличилось более чем на 136% с 1950-х годов. Это важно, потому что линолевая кислота — это жир, который наш организм не производит. Таким образом, поскольку это исследование смогло выявить увеличение количества накопленной линолевой кислоты, это является дополнительным доказательством того, насколько больше мы ее потребляем. Почему это актуально? Частично это актуально потому, что насыщенные жиры были демонизированы.

Это отчасти объясняет, почему масла из семян стали такими любимцами в мире диетологии. После Второй мировой войны научные круги активно продвигали так называемые «полезные для сердца» масла. Они считались полезными для сердца, потому что снижают уровень холестерина ЛПНП. Это тема для другого раза, но вы можете изучить «Миннесотский коронарный эксперимент» и «Сиднейское исследование диеты и сердца», чтобы оценить результаты очень крупных долгосрочных исследований, которые использовали эти масла из семян и выявили снижение холестерина ЛПНП, но, к сожалению и не совсем удобно, повышение смертности. То есть люди на этих диетах на самом деле умирали чаще. Но опять же, это более широкая тема, хотя и очень актуальная. Я призываю людей выйти за рамки того, на чем я сосредоточен в этой лекции, чтобы оценить, насколько вредными могут быть масла из семян.

В этой мини-лекции я намерен сосредоточиться исключительно на метаболическом аспекте, уделяя особое внимание инсулинорезистентности. Итак, вернемся к этому. Очевиден тренд. Сколько бы наука о питании ни опиралась на крупные глобальные опросы и тренды, этот тренд слишком очевиден, чтобы его игнорировать. Инсулинорезистентность стала самым распространенным нарушением здоровья во всем мире одновременно с тем, как рафинированные масла из семян стали самыми часто потребляемыми жирами. Это замечательное совпадение. И я действительно считаю, что это не просто совпадение. Я думаю, что здесь есть важные связи. Инсулин, конечно, очень важен. Инсулинорезистентность вызывает так много проблем не только потому, что она так распространена, но и потому, что она способствует, по сути, каждому неинфекционному хроническому заболеванию, либо прямо вызывая его, либо усугубляя.

Подумайте о таких проблемах, как диабет 2 типа, болезнь Альцгеймера, болезни сердца, бесплодие и многое другое. Конечно, я написал целую книгу о том, почему инсулинорезистентность является такой проблемой. Но вернемся к линолевой кислоте. Главная причина, по которой рафинированные масла из семян, я бы сказал, справедливо демонизируются, заключается в линолевой кислоте.

Является ли сама линолевая кислота виновником или виновны вещества, которые она образует?




Двойные связи в этих полиненасыщенных жирах, безусловно, делают их нестабильными. И чем нестабильнее жир, тем больше вероятность того, что он подвергнется перекисному окислению. Перекисное окисление может происходить при обработке жира, будь то во фритюрнице или в нашем теле. В итоге мы превращаем линолевую кислоту в продукты ее перекисного окисления, такие как 4-HNE или 13-HODE, а также другие оксилипины.

Это основные продукты перекисного окисления, или маленькие «злодеи», которые на самом деле могут быть проблемой. Но я немного забегаю вперед. Давайте изучим доказательства. Надеюсь, вы оцените последовательность, в которой мы будем действовать. Я хочу начать с простейших биологических моделей, которые мы, биомедицинские исследователи, используем, а именно с клеточных культур. Итак, мы рассмотрим доказательства на уровне клеток, затем перейдем к данным на животных. Преимущество обеих этих моделей заключается в том, что, хотя они и являются шагом вперед по сложности (переход от изолированных клеток к животным — это, безусловно, шаг вверх, при этом люди являются самыми сложными не только из-за нашей биологии, но и из-за разнообразия и сложности идеального контроля каждого аспекта), они дают больше ясности.

В то время как в исследованиях на животных все особи, по сути, являются идентичными близнецами. А более простая модель дает немного больше ясности. Итак, давайте посмотрим на эту ясность. Во-первых, в статье 2016 года в "Molecular М⃰bolism" авторы (Сассун и др.) исследовали жировые клетки (адипоциты) с неокисленной или, как они предполагали, просто чистой линолевой кислотой. При этом не было обнаружено влияния на инсулинорезистентность. Жировые клетки, обработанные линолевой кислотой, имели нормальную передачу сигнала инсулина, поглощение глюкозы, измеренное в исследовании, было совершенно нормальным. Однако, когда они обработали эти адипоциты продуктом окисления 4-HNE, ситуация изменилась.

Они обнаружили, что 4-HNE нарушает работу определенного белка, называемого субстратом инсулинового рецептора 1, или IRS-1. Для нормальной передачи сигнала инсулина, когда инсулин связывается со своим рецептором, наиболее непосредственным следующим шагом является фосфорилирование или активация IRS-1. Они обнаружили, что активация снизилась примерно на 50%. Неудивительно, что произошло снижение транспорта глюкозы. Уже это одно исследование подчеркивает важную переменную: линолевая кислота не вызвала проблему напрямую, но ее продукт перекисного окисления — да. Аналогично, исследование 2023 года на гермицитах (Гутьерс-Марскаль и др.) воздействовало на висцеральные жировые клетки с помощью 4-HNE.

Они не только выявили существенное повреждение митохондрий, что крайне актуально (и актуально для множества других расстройств, которые я не обсуждаю, включая, возможно, рак), но и обнаружили снижение чувствительности к инсулину. При этом сама линолевая кислота не оказывала значимого эффекта. Наконец, чтобы завершить обзор данных по жировым клеткам, статья 2019 года в "Redox Biology" (Чжан и др.) показала, что 4-HNE нарушает передачу сигнала инсулина в мышечных клетках на этот раз, ингибируя активацию белка AKT. Я только что упомянул IRS-1; если пройти несколько шагов вниз по сигнальному пути инсулина, вы доберетесь до AKT. AKT — это критическая точка активации. Если она нарушена, передача сигнала инсулина нарушается. С моей точки зрения, основанной на этих исследованиях и нескольких других, проведенных с использованием клеточных культур, картина кажется ясной.

Линолевая кислота в этом отношении нейтральна, но продукты ее перекисного окисления — нет. Данные на животных немного расширяют эту картину. Исследование 2015 года в "Journal of Biological Chemistry" (Бим и др.) кормило крыс диетой, богатой линолевой кислотой. Была обнаружена инсулинорезистентность, в частности, исследовали инсулинорезистентность в сердце и нашли ее признаки. В статье 2020 года, опубликованной в журнале "Scientific Reports", мышам давали соевое масло. Ожирение и инсулинорезистентность увеличились. Также важно отметить трехкратное увеличение содержания некоторых продуктов перекисного окисления, таких как 13-HODE и 9-HODE, в печени этих мышей. Это были оксилипины HODE, которые я упоминал ранее. Таким образом, наблюдалось значительное увеличение уровня этих продуктов перекисного окисления в печени мышей.

Но для сравнения с другой группой, мыши в том же исследовании, которых кормили диетой, обогащенной кокосовым маслом, чувствовали себя значительно лучше: не только набирали меньше веса, но и сохраняли лучшую передачу сигнала инсулина. Итак, ситуация становится немного сложнее. Когда мы переходим к людям, она становится еще более сложной. Клеточные данные со всей ясностью, на которую способна в основном только культура клеток, предполагали, что сама линолевая кислота не является проблемой, но ее продукты перекисного окисления — да. При кормлении животных диетой с высоким содержанием масел из семян, обогащенной, конечно, линолевой кислотой, результаты казались немного болееconsistentными: животные развивали инсулинорезистентность. Что касается людей, как я уже говорил, ситуация усложняется.

При простом поиске в базах данных можно найти множество корреляционных исследований. Корреляционные исследования, конечно, основаны на опросниках и очень ненадежны. Либо из-за характера самого опросника, либо из-за характера ответов испытуемых и их способности идеально вспомнить, что они ели, либо даже, к сожалению, из-за предвзятости научной группы. Они настолько ненадежны, что я, честно говоря, даже не буду тратить свое или ваше время на их обзор. Я не думаю, что какое-либо решение о питании должно основываться на корреляционном исследовании, и я очень низко ценю такие инструменты. Поэтому я хочу опираться только на клинические исследования с прямыми вмешательствами и ясными результатами. Но это, конечно, сужает выборку, и у нас не так много исследований, на которые можно положиться.

Каждое из них осложняется тем фактом, что используются диеты, которые всегда содержат также высокое количество углеводов. Чтобы четко сформулировать это: я не знаю ни одной диеты, в которой использовался бы преимущественно низкоуглеводный подход, а затем сравнивались бы разные жиры.

Существуют ли исследования, сравнивающие разные жиры (например, соевое масло vs животные/фруктовые жиры) в контексте низкоуглеводной диеты?

Как бы выглядело исследование, если бы у вас была группа людей на кетогенной диете, где в одной группе основным жиром было соевое масло, а в другой — животные или фруктовые жиры, такие как кокосовое или оливковое масло? Я не знаю ни одного исследования, которое когда-либо проводилось таким образом. Поэтому мы должны учитывать это.

Я вернусь к этому соображению после того, как рассмотрю некоторые из этих исследований. И я уже могу представить скрежет зубов, который вызовет их обзор, но я надеюсь, что смогу предоставить некоторые нюансы и контекст в конце. Во-первых, рассмотрим исследование 2002 года, опубликованное в "Diabetologia". Это очень хороший журнал в области метаболизма. Оно было опубликовано Саммерсом и другими авторами из Оксфорда. В этом исследовании использовалась довольно небольшая группа, что само по себе является проблемой — всего 17 участников. И при таком малом количестве участников было довольно большое разнообразие испытуемых: люди с диабетом 2 типа, люди с ожирением и без ожирения, а также недиабетики. Таким образом, у них было несколько подгрупп в популяции исследования, которая включала всего 17 человек. Это очень мало.




Однако у нас есть много других исследований, из которых можно выбирать. Испытуемые придерживались двух пятинедельных диет. Одна была богата насыщенными жирами из молочных продуктов и, конечно, обработанных продуктов, а другая делала акцент на полиненасыщенных жирах из спредов и масел, таких как подсолнечное или сафлоровое. Как я отмечал ранее, все эти диеты осложнены довольно высоким уровнем углеводов. Углеводы составляли почти 300 граммов в день, что довольно много. Это важное соображение — это диеты с высоким содержанием углеводов. Тем не менее, учитывая все эти ограничения, для измерения инсулинорезистентности использовался золотой стандарт — эугликемический гиперинсулинемический клэмп. И команда обнаружила, что диета, богатая ПНЖК, улучшила чувствительность к инсулину, особенно у женщин и недиабетических участников, по сравнению с диетой, богатой насыщенными жирами.

Я вернусь к этому через мгновение и предоставлю, надеюсь, полезный контекст. Но опять же, по сравнению с диетой, богатой насыщенными жирами, диета, богатая ПНЖК, показала лучшие результаты в отношении передачи сигнала инсулина. Теперь перейдем от этого исследования и рассмотрим другие испытания, которые специально изучают полиненасыщенные жиры, богатые линолевой кислотой, и их влияние на инсулинорезистентность. Исследование 2018 года, проведенное Миллером и др. в "Journal of Nutrition", рандомизировало 29 здоровых субъектов на диету, обеспечивающую 15% энергии за счет ПНЖК омега-6 (конечно, преимущественно богатых линолевой кислотой из масел семян), против диеты, богатой насыщенными жирами, в течение четырех недель.

Они наблюдали небольшое снижение или улучшение показателя HOMA-IR, что указывало на незначительное улучшение чувствительности к инсулину на диете, богатой ПНЖК. Аналогично, в исследовании 2007 года, проведенном Гоугом и др. в хорошем журнале "М⃰bolism", участвовали 35 мужчин с избыточным весом, потреблявших 10% энергии за счет линолевой кислоты из подсолнечного масла в течение шести недель. Они обнаружили примерно 10%-ное повышение чувствительности к инсулину по результатам своих тестов. Однако это не всегда единогласно. Есть исследование 2015 года, опубликованное в "Journal of Diabetes", который снова является очень хорошим журналом. В нем приняли участие 61 взрослый с ожирением и инсулинорезистентностью. У них была диета, богатая линолевой кислотой (8% энергии из подсолнечного масла), против диеты, богатой насыщенными жирами, в течение 10 недель.

Они не обнаружили существенных изменений в чувствительности к инсулину. Эти исследования позволяют предположить, что линолевая кислота из масел семян сама по себе не вызывает инсулинорезистентность. В качестве еще одного краткого отступления: я не собирался и не собираюсь, когда собирал мысли для этой лекции, фокусироваться на насыщенных жирах. В прошлом я очень четко заявлял, что являюсь большим защитником натуральных жиров, которые часто богаты насыщенными жирами. Но я осознаю тот факт, что только что привел некоторые исследования, которые предполагают, что насыщенные жиры хуже влияют на инсулинорезистентность, чем полиненасыщенные жиры. Я считаю, что контекст имеет значение, к чему я вернусь через мгновение.

Но прежде чем перейти к этому, я хотел бы подчеркнуть некоторые биохимические аспекты, которые могли бы указать или выявить, каким образом линолевая кислота может способствовать инсулинорезистентности, потому что я действительно показал некоторые исследования, которые это предполагают. Насколько неясными могут быть человеческие исследования, настолько более ясными являются исследования на животных, а исследования на клеточных культурах указывают на критические нюансы: неиспорченная линолевая кислота может быть в порядке, но она часто портится, изменяется.

Как мы можем согласовать все эти данные?

Продукты перекисного окисления, такие как 4-HNE, саботируют передачу сигнала инсулина. Я упоминал эффект на IRS-1 в статье Сассуна. Также есть данные, что продукты перекисного окисления могут воздействовать на AKT (в статье 2019 года).

А в статье 2018 года в журнале "Biochemica et Biophysica Acta" (некоторые названия имеют греческое происхождение), авторы (Рамстон и др.) кормили мышей линолевой кислотой против ее окисленных производных. Окисление утроило количество накопившихся оксилипинов, в то время как сама линолевая кислота практически не накапливалась. Таким образом, есть этот прямой эффект продукта перекисного окисления. Во-вторых, это воспаление. Эти оксилипины будут сильно активировать основной критический медиатор воспаления, а именно NF-κB, который при активации резко увеличивает выработку провоспалительных цитокинов. А любое повышение воспаления, о чем я многократно говорил ранее, способствует инсулинорезистентности. Таким образом, если эти продукты перекисного окисления являются проблемой, а я так считаю, то часть связи с инсулинорезистентностью может быть через воспаление.

В этом отношении мы можем считать эти продукты перекисного окисления вторичной причиной, потому что они зависят от первичного пути — воспаления. В-третьих, я не могу говорить о медиаторах инсулинорезистентности, не упомянув свой любимый — одиночный липид церамиды.

Почему церамиды — мой любимый медиатор инсулинорезистентности?

Это потому, что именно эта тема является той конкретной темой, на которой я сосредоточился больше всего как на прямой причине инсулинорезистентности на протяжении всей своей карьеры, особенно во время моей постдокторской подготовки и в первые годы работы моей собственной лаборатории здесь, в Университете Бригама Янга. Сама линолевая кислота не является основой или прямым источником для биосинтеза церамидов, но продукты ее перекисного окисления могут активировать этот процесс.

Исследование 2019 года в "Redox Biology" связало 4-HNE с накоплением церамидов через активацию стрессовых путей в мышечной ткани. Аналогично, статья 2017 года, опубликованная в "Journal of Lipid Research", предполагает, что метаболиты арахидоновой кислоты, образующиеся из линолевой кислоты, могут усиливать воспаление, и это затем способствует накоплению церамидов. Таким образом, линолевая кислота все меньше и меньше кажется основной причиной, а продукты ее перекисного окисления все больше и больше кажутся проблемой. Теперь вернемся к некоторым нюансам, о которых я упоминал ранее, по мере приближения к концу этой мини-лекции. Я представил некоторые неудобные данные, согласно которым в исследованиях на людях диеты с более высоким содержанием насыщенных жиров, казалось, усугубляли инсулинорезистентность по сравнению с диетами с высоким содержанием полиненасыщенных жиров из масел семян.




Вот контекст, который, как я считаю, актуален и, возможно, помогает нам согласовать некоторые из этих данных. Возможно, он также позволяет различным точкам зрения оставаться дружелюбными в этой дискуссии.

Почему в некоторых исследованиях диеты с высоким содержанием насыщенных жиров кажутся хуже для инсулинорезистентности, чем диеты с высоким содержанием полиненасыщенных жиров из семян?

Возможно, насыщенные жиры становятся проблемой при потреблении с углеводами. Когда потребляются углеводы, повышение уровня инсулина будет напрямую способствовать направлению насыщенных жиров, таких как пальмитат, в путь биосинтеза церамидов. Это важно, потому что пальмитат является не только наиболее часто потребляемым насыщенным жиром, но и основой церамидов — липида, на котором я больше всего сосредоточился как на причине инсулинорезистентности.

Но насыщенный жир должен быть направлен в этот путь. Инсулин это делает. Мы опубликовали статью об этом. Я сам проводил такие исследования, обнаружив, что хронически повышенный уровень инсулина стимулирует накопление церамидов, направляя пальмитат в биосинтез церамидов. Поэтому, возможно, если диета содержит много углеводов, сочетание ее с высоким содержанием насыщенных жиров может быть более проблематичным, особенно в отношении инсулинорезистентности.

Когда линолевая кислота становится проблемой?

Аналогично, линолевая кислота, возможно, является проблемой в первую очередь тогда, когда она потребляется без антиоксидантов или, скорее, в организме с низкой антиоксидантной способностью.

Если перекисное окисление может происходить, тогда линолевая кислота, которая в контексте инсулинорезистентности в противном случае была бы безопасной, получает возможность разрушительно воздействовать на передачу сигнала инсулина через образование продуктов перекисного окисления. Позвольте мне повторить все это. Основываясь в первую очередь на данных исследований на людях, а также на данных исследований на животных и клеточных культурах: возможно, насыщенные жиры осложняются или становятся проблематичными при потреблении с углеводами таким образом, каким полиненасыщенные жиры не становятся. Это происходит потому, что высокий уровень инсулина, вызванный скачком глюкозы, направляет насыщенные жиры в биосинтез церамидов. Но линолевая кислота не является субстратом, она не является строительным блоком для церамидов, которые, по моему мнению, являются основным медиатором инсулинорезистентности.

Поэтому высокий уровень инсулина напрямую не заставляет линолевую кислоту способствовать накоплению церамидов. В то же время или параллельно, линолевая кислота становится более проблематичной, менее безопасной, когда существует большая склонность к ее перекисному окислению, что происходит в условиях высокой окислительной среды. Затем высокий окислительный стресс и воспаление, которое за ним следует, способствуют инсулинорезистентности. Но если линолевая кислота защищена от перекисного окисления, то, возможно, она не является такой проблемой. Важно отметить, что линолевая кислота подвергается перекисному окислению настолько легко, что даже при употреблении прямого растительного масла (которое является маслом из семян) часть его уже подверглась перекисному окислению.

Это очень важное соображение. Также важно учитывать, что многие масла из семян, которые потребляют люди, содержат множество веществ, добавленных в процессе химической промышленной обработки, направленной на извлечение масла из такого продукта, как соя, который не дает масла естественным путем.

Какой вывод мы можем сделать?

Итак, какой вывод мы можем сделать? Я считаю, по крайней мере, один вывод может быть таким: линолевая кислота — это природный жир, которого невозможно полностью избежать. И на самом деле, не стоит пытаться избежать его полностью. Это невозможно. Он существует в природе во всех этих натуральных жирах, особенно в очень полезных животных жирах.

Но когда мы перенасыщаем свой рацион, что мы и сделали по всему миру, мы потребляем его слишком много, возможно, в присутствии окислительного стресса. Мы уже подвергли его стрессу при жарке и так далее. Тогда мы создаем условия для накопления всех этих вредных пероксидов, таких как 4-HNE, 13-HODE и других. И затем они, как я считаю, сильно подтверждается данными, прямо нарушают чувствительность к инсулину через те различные механизмы, о которых я упоминал ранее. Насколько я являюсь защитником пищевых жиров, я все же предлагаю наслаждаться натуральными жирами больше, чем рафинированными маслами из семян, особенно теми, которые происходят из животных и фруктов (фруктовые жиры — это кокосы и оливки). Спасибо, что прослушали эту короткую лекцию. Надеюсь, вы присоединитесь ко мне в следующий раз.