Менопауза может значительно влиять на ваш метаболизм, но кетоны способны помочь. В период менопаузы снижение уровня эстрогена замедляет работу мозга, усиливает накопление жира, вызывает воспаление и даже приводит к инсулинорезистентности. Однако кетоны, особенно бета-гидроксибутират, являются источником энергии для мозга, защищают мышцы, восстанавливают митохондрии и уменьшают воспаление.
Они обеспечивают организм чистой энергией, когда эстроген уже не поддерживает клетки, как раньше. Исследования показывают, что кетогенные диеты и голодание могут естественным образом повышать уровень кетонов и способствовать улучшению метаболического здоровья в период менопаузы. Мы рассмотрим научные основы метаболизма, чтобы предоставить вам доказательные данные для более здоровой жизни. Сегодняшняя тема – менопауза, фаза, характеризующаяся снижением уровня эстрогена, или, точнее, эстрогенов. Термин «эстроген» часто используется как общее название для нескольких женских половых гормонов, самым известным и основным из которых является эстрадиол.
Поэтому, когда речь идет об эстрогене, подразумевается именно эстрадиол. Важно отметить эстрадиол, так как он регулирует огромное количество клеточных процессов, включая те, что связаны с метаболическим здоровьем: метаболизм глюкозы в мозге, синтез мышечного белка, функцию митохондрий, распределение жировой ткани, размер жировых клеток и даже воспаление. С учетом всех этих преимуществ, при снижении уровня эстрадиола во время менопаузы наблюдаются последствия: когнитивные нарушения, потеря мышечной массы, дефицит энергии, изменение распределения жира с увеличением висцерального накопления и усиление воспаления.
Это повышает риск развития многих хронических заболеваний, таких как болезни сердца и диабет 2 типа. Цель этого обсуждения – не углубленное рассмотрение менопаузы как таковой, а сосредоточение на роли кетонов в этом уникальном метаболическом состоянии. Исследования показывают, что кетоны, в особенности бета-гидроксибутират, могут смягчать многие из этих эффектов, действуя как альтернативный источник энергии и сигнальная молекула для клеток. Мы проанализируем механизмы воздействия менопаузы и рассмотрим пять ключевых систем, имеющих метаболическое значение: мозг, мышцы, митохондрии, жировая ткань и воспаление.
Подробно будет описано, как потеря эстрогена нарушает эти процессы и как кетоны могут вмешаться, чтобы смягчить последствия. В заключение мы коснемся потенциальной роли экзогенных кетонов. Главная цель – чтобы вы получили более глубокое понимание метаболических эффектов менопаузы и того, как кетоны могут помочь в их преодолении. Начнем с мозга. Снижение уровня эстрадиола в период менопаузы действительно приводит к нарушению функций мозга. Удивительно, как много функций эстрадиол выполняет в мозге. Он усиливает поглощение глюкозы нейронами, активируя транспортеры глюкозы и ключевые гликолитические ферменты, которые помогают сжигать глюкозу для получения энергии.
Все это используется мозгом для увеличения выработки АТФ в областях, участвующих в памяти и обучении, таких как гиппокамп. Эстрадиол также стимулирует нейротрофические факторы, которые способствуют выживанию нейронов и синаптической пластичности, что критически важно для поддержания здоровья мозга. Кроме того, эстрадиол модулирует нейромедиаторы, улучшая настроение и внимание. При снижении уровня эстрогенов нарушается метаболизм глюкозы, усиливается окислительный стресс из-за митохондрий и возникает нейровоспаление. Все это способствует проблемам с памятью и настроением.
Как здесь могут помочь кетоны? Бета-гидроксибутират способен противодействовать некоторым из этих эффектов. Мозг, вероятно, лучше других тканей тела реагирует на кетоны. Бета-гидроксибутират, или БГБ, преодолевает гематоэнцефалический барьер. БГБ является основной формой кетонов в организме и крови, поэтому легко проникает в нейроны мозга, где метаболизируется до ацетил-КоА. Ацетил-КоА затем участвует в цикле Кребса, который является отличным источником АТФ — основной «энергетической валюты» клетки. Исследования показали, что БГБ улучшает нейропластичность, способствуя экспрессии генов через эпигенетические механизмы, что означает изменение степени, в которой ген может быть транскрибирован в белок, а не изменение самого гена.
Кроме того, БГБ уменьшает нейровоспаление, ингибируя активацию микроглии — резидентных иммунных или воспалительных клеток, тем самым снижая уровень провоспалительных цитокинов. Данные исследований кетогенной диеты и неврологических состояний показывают, что БГБ может стабилизировать церебральный энергетический метаболизм, предлагая потенциальные преимущества для когнитивного здоровья во время менопаузы. Таким образом, когда мозг начинает страдать в отсутствие эстрадиола, кетоны могут помочь восстановить или поддержать некоторые из этих функций. Перейдем от мозга к мышцам.
Эстрадиол играет значительную роль в поддержании массы и функции скелетных мышц. Важно отметить, что при обсуждении половых гормонов основное внимание часто уделяется андрогенам, таким как тестостерон. Однако многие недооценивают тот факт, что эстрогены, и в частности эстрадиол, имеют очень важное значение. Эстрадиол может модулировать путь инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). Когда ИФР-1 активирован, мышца подвергается гипертрофии, то есть увеличивается в размере. Также через эстрогеновый рецептор альфа эстрадиол увеличивает экспрессию ИФР-1 и чувствительность рецепторов к нему.
Это не только увеличивает количество ИФР-1, но и усиливает его восприя
тие, что способствует анаболическому сигналу, направленному на наращивание мышечной массы, и снижает распад мышечного белка. Мышца имеет как «вход» – стимул для синтеза мышечного белка, в чем помогает эстрадиол, так и «выход» – процесс, называемый протеолизом, или распадом мышцы. Эстрогены и эстрадиол влияют на оба этих процесса. Более того, эстрадиол подавляет экспрессию так называемых атрогенов – генов, участвующих в деградации мышц. Таким образом, комбинированные эффекты эстрадиола помогают сохранять содержание мышечного белка. Теперь поговорим о бета-гидроксибутирате.
С потерей эстрадиола утрачиваются и те защитные эффекты для мышц, которые он обеспечивал. Бета-гидроксибутират может помочь сохранить мышечную массу, улучшая функциональность митохондрий и стабилизируя синтез белка. Исследования показали, что кетогенные диеты улучшают метаболизм мышц и уменьшают деградацию белка. В качестве доказательства, недавний отчет об использовании экзогенных кетоновых добавок (кетоновых электролитов, где БГБ связан с электролитами, такими как калий, магний или кальций) показал, что эти экзогенные кетоны могут помочь сохранить мышечный белок, снижая циркулирующие уровни аминокислот с разветвленной цепью (АРЦ) – изолейцина, лейцина и валина.
Почему упоминаются аминокислоты с разветвленной цепью?
Это основные аминокислоты в мышцах. При усиленном распаде мышц в плазме крови увеличивается количество АРЦ. В экспериментальной модели, при получении экзогенных кетонов, наблюдалось значительное снижение АРЦ в плазме, что является результатом снижения протеолиза, то есть уменьшения распада. Это снижение, вероятно, отражает уменьшение распада мышечного белка и улучшенное удержание этих белков в мышцах. В последние годы моя лаборатория опубликовала отчет, в котором было обнаружено, что БГБ вызывает очень благоприятные изменения в скелетных мышцах.
Мы изучали изолированные мышечные клетки и целые организмы, и выяснили, что БГБ улучшает митохондриальное дыхание, делая митохондрии более плотно связанными. Это означает, что митохондрии работают более эффективно, с меньшими потерями энергии в мышцах. Мы также обнаружили значительно большую степень митохондриального слияния, что, вероятно, объясняет улучшенную работу митохондрий: они эффективнее сжигали топливо для производства АТФ, что является очень благоприятным изменением для таких «голодных» на АТФ тканей, как мышцы.
Таким образом, как и в случае с мозгом, потеря функций, связанная с падением уровня эстрадиола в мышцах, может быть частично компенсирована кетонами. Теперь перейдем на клеточный уровень. Мозг и мышцы объединяет огромная зависимость от митохондрий, которые являются центральными и жизненно важными для производства энергии в клетке. Эстрадиол играет ключевую роль в поддержании функции митохондрий. В частности, эстрадиол способствует митохондриальному биогенезу – синтезу новых митохондрий – путем активации ключевого клеточного регулятора, называемого PGC1-альфа. Он также увеличивает репликацию ДНК внутри митохондрий, что способствует их делению.
Кроме того, эстрадиол усиливает антиоксидантную защиту, активируя фермент Nrf2, который, в свою очередь, активирует ферменты, такие как супероксиддисмутаза (СОД) – один из самых мощных ферментов в клетке для устранения молекул окислительного стресса. В период менопаузы все эти защитные эффекты снижаются, что приводит к уменьшению плотности митохондрий, замедлению биогенеза, увеличению фрагментации, росту производства активных форм кислорода (АФК) и нарушению выработки АТФ. На клеточном уровне это приводит к усталости, которую женщина может ощущать в постменопаузе по сравнению с пременопаузой, когда она чувствует себя более легко запыхавшейся.
Какова здесь роль БГБ, или кетонов? Бета-гидроксибутират может помочь восстановить здоровье митохондрий. БГБ активирует PGC1-альфа, хотя и по другому механизму, чем эстрадиол, но конечный эффект будет тем же: усиление митохондриального биогенеза. Кетоны также улучшают окисление жирных кислот. Когда организм сжигает больше жира, это помогает стабилизировать энергетические потребности, вместо того чтобы зависеть от резких колебаний глюкозы, которая является очень нестабильным питательным веществом. Более последовательное сжигание жира способствует стабилизации энергии. Кроме того, кетоны могут снижать окислительный стресс, снова активируя NRF2 и последующие антиоксидантные ферменты.
Эти эффекты в совокупности улучшают жизнеспособность и количество митохондрий, а также их устойчивость, что в целом поддерживает клеточные энергетические потребности, в том числе в мозге. Таким образом, часть когнитивного упадка, который женщина испытывает при потере эстрадиола в менопаузе, связана со снижением количества и функции митохондрий. БГБ непосредственно противодействует этому, оказывая свое благотворное влияние на поддержание митохондрий в оптимальном состоянии. Теперь перейдем к жировой ткани. Эстрадиол оказывает огромное влияние на жир в организме, особенно на его распределение и способ хранения. Эстрадиол ограничивает накопление висцерального жира.
У человека, как правило, есть два жировых депо: подкожный жир, который является очень здоровым местом для хранения жира, и висцеральный жир, который менее здоров. Эстрадиол способствует более подкожному хранению жира, оказывая защитный эффект и снижая потенциал для накопления висцерального жира. Однако менопауза, естественно, с потерей эстрадиола, изменяет это. Также утрачивается защитный эффект, способствующий гиперплазии (увеличению числа жировых клеток) вместо гипертрофии (увеличению размера жировых клеток). Когда женщина проходит через менопаузу и уровень эстрадиола снижается, ее жировые клетки начинают увеличиваться в размере, а их количество может уменьшаться.
Важно помнить, что для метаболического здоровья значение имеет не столько общая масса жира, сколько размер каждой жировой клетки. В этом отношении эстрадиол играет важную роль. К счастью, когда эстрадиол уходит, кетоны, наряду с некоторыми другими факторами, также могут помочь. Исследования моей лаборатории показали, что бета-гидроксибутират значительно влияет на функцию митохондрий, особенно в жировой ткани. В мышцах кетоны делали митохондрии более эффективными в использовании энергии, что мы называем более плотным митохондриальным сопряжением (эффективное сжигание питательных веществ для производства АТФ).
Однако в жировой ткани мы наблюдаем большее митохондриальное разобщение. Одно из исследований, опубликованных моей лабораторией, было проведено на изолированных жировых клетках, жировой ткани грызунов и даже жировой ткани человека. Мы обнаружили, что при повышенном уровне кетонов, как в клеточной культуре, так и у животных и людей, митохондриальное дыхание (скорость, с которой митохондрии «дышат», или метаболическая скорость клетки в жировой ткани) увеличивалось более чем в два раза, а у людей – почти в три раза. При этом соответствующего увеличения выработки АТФ не наблюдалось.
Это указывает на увеличение митохондриального разобщения, когда митохондрии интенсивно сжигают питательные вещества (жиры, глюкозу) просто для рассеивания тепла. Это на самом деле очень благоприятная адаптация. Более того, анализ генной экспрессии выявил усиление выработки многих белков, участвующих в митохондриальном биогенезе, таких как PGC1-альфа, а также разобщающих белков, наиболее важным из которых является UCP1. Мы также опубликовали отчет, в котором показано, как повышенный уровень инсулина подавляет митохондриальное разобщение в жировой ткани. Инсулин делает метаболизм и сопряжение митохондрий в жировой ткани более жесткими, или «бережливыми».
Другими словами, если женщина в период менопаузы, теряя защитные эффекты эстрадиола в жировой ткани, усугубляет это метаболическое нарушение диетой, которая поддерживает хронически повышенный уровень инсулина, это может привести к катастрофическим последствиям. Поэтому одним из способов успешного перехода в менопаузу и процветания может стать использование двух явлений: во-первых, снижение уровня инсулина, чтобы устранить его ингибирующий эффект и позволить митохондриям быстрее и активнее сжигать жир; во-вторых, дополнить это увеличением производства кетонов, что, конечно, произойдет при снижении инсулина.
Все это снова подчеркивает еще один потенциальный механизм, с помощью которого кетоны могут противодействовать последствиям как накопления жира, вызванного инсулином, так и падения уровня эстрадиола. Теперь об воспалении, которое не специфично ни для тканей, ни для клеток, а является общесистемным явлением. Эстрадиол обладает мощными противовоспалительными свойствами, подавляя ключевые воспалительные пути. Это можно наблюдать даже при эстрадиольной терапии. Менопауза, конечно, устраняет эту благоприятную регуляцию, что приводит к увеличению системного воспаления и, как следствие, к более высокому риску связанных с ним заболеваний.
Что же касается кетонов, то и здесь они проявляют себя наилучшим образом. Показано, что бета-гидроксибутират ингибирует воспалительные пути, в частности NLRP3-инфламмасому. Инфламмасома – это ключевой регулятор, активация которого запускает выработку провоспалительных цитокинов. Подавляя NLRP3-инфламмасому, БГБ снижает экспрессию провоспалительных генов, что помогает регулировать системное воспалительное состояние. Таким образом, противовоспалительные эффекты кетонов могут помочь противодействовать воспалению, связанному с менопаузой. В последние годы моя лаборатория посвятила значительные средства и время изучению кетонов.
Мы обнаружили, что кетоны могут смягчать воспалительные и метаболические последствия повышенного уровня мочевой кислоты.
Почему упоминается мочевая кислота?
Мочевая кислота, как известно, мощно активирует NLRP3-инфламмасому и способствует значительному воспалению. Мы обрабатывали клетки мочевой кислотой и наблюдали значительное увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов. Однако при совместной инкубации этих клеток с БГБ мы полностью блокировали этот процесс. Мы не наблюдали активации воспаления, вызванной мочевой кислотой, а также помогли клеткам оставаться более жизнеспособными и устойчивыми, несмотря на присутствие мочевой кислоты.
Мы обнаружили, что митохондрии работали хорошо, окислительный стресс был под контролем, и, опять же, воспаление уменьшилось. Эти результаты дополняют картину, показывая, что БГБ не только действует как противовоспалительное средство, но также может защищать митохондрии и передачу сигналов инсулина, что мы и измеряли, даже в провоспалительном состоянии. Все это имеет отношение к менопаузе, где потеря эстрадиола означает потерю противовоспалительного сигнала, и, как следствие, воспаление, как правило, усиливается. Но здесь БГБ может вмешаться, чтобы смягчить эти эффекты. Итак, возможно, вы убедились в пользе бета-гидроксибутирата.
Рассмотрим несколько практических подходов. Прежде всего, женщина может рассмотреть возможность перехода на низкоуглеводную кетогенную диету. При достаточном снижении пищевых углеводов снижается уровень инсулина натощак, и, когда инсулин падает, запускается кетогенез, производящий кетоны из сжигаемого жира. Это традиционная низкоуглеводная диета, и я поддерживаю идею ее рассмотрения. Однако человек может захотеть получить преимущества кетонов без строгих ограничений. Хотя мне, как стороннику дисциплины, несколько трудно это говорить, но я достаточно практичен, чтобы оценить и даже иногда использовать экзогенные кетоны, особенно учитывая строгость кетогенной диеты.
Рассмотрим их виды: 1. Кетоновые электролиты (кетоновые соли): Большинство упомянутых исследований использовали именно их. Это молекулы бета-гидроксибутирата, связанные с минералами, такими как натрий, калий, кальций, магний. Они, как правило, доступны и широко распространены. Они не поднимут уровень кетонов так высоко, как кетоновые эфиры. 2. Кетоновые эфиры: Они более мощные и действуют быстрее. Кетоновые эфиры не являются самими кетонами, а скорее их предшественниками, которые печень должна преобразовать. Поэтому их действие наступает немного дольше.
У них также довольно выраженный вкус. 3. Бета-гидроксибутират (кислота): Это новейшая форма экзогенных кетонов. Это прямая, биоидентичная, природная версия кетона. При употреблении это чистый БГБ, который очень эффективно и действенно повышает уровень кетонов без необходимости в электролитах или преобразовании в печени. Сейчас он выпускается в двух формах: D-БГБ, которая является более идентичной формой тому, что обычно образуется в организме. Мы также производим небольшое количество L-БГГ – это своего рода зеркальное химическое изображение. Оно все чаще встречается в добавках.
Печень превращает часть его в D-БГБ, но некоторые ранние данные указывают на то, что L-БГБ может обладать отдельными сигнальными эффектами, особенно в мозге. Учитывая, что мозг является одной из тканей, очень восприимчивых к менопаузе, возможно, L-БГБ окажется чем-то большим, чем просто пассивный кетоновый побочный продукт. Конечно, стоит упомянуть и среднецепочечные триглицериды (МСТ), или среднецепочечные жиры. Чем короче жирная кислота, тем легче она сжигается. Длинноцепочечные жиры могут легко храниться, но также сжигаются. Чем короче жирная кислота, как в случае со средне- и короткоцепочечными жирами, тем больше они будут сжигаться, и чем больше вы сжигаете жира, тем больше производите кетонов.
МСТ не только быстро сжигаются, но и быстро усваиваются, попадая непосредственно в печень. Им не нужно проходить обычный процесс всасывания через лимфу, как более длинноцепочечным жирам; они легко всасываются, попадают в печень и быстро ею сжигаются. Чем быстрее печень сжигает жир, тем быстрее она превращает его в кетоны. Менопауза представляет собой значительный метаболический вызов в жизни женщины. Потеря и снижение уровня эстрадиола влияют на мозг, мышцы, жировую ткань, митохондрии и воспаление. Кетоны, в основном бета-гидроксибутират, также влияют на все эти аспекты, дополняя действие эстрадиола.
Таким образом, когда уровень эстрадиола начинает снижаться, возможно, есть основания для женщины сказать: «Тем больше причин для увеличения уровня кетонов». Надеемся, что понимание этих механизмов и практических стратегий поможет вам легче пережить метаболические изменения менопаузы.
