Здравствуйте и добро пожаловать в Метаболический Класс. Я профессор Бен Бикман, биомедицинский ученый и профессор клеточной биологии. Сегодняшняя тема — это известная проблема, о которой люди часто думают и беспокоятся, а именно синдром дырявого кишечника.
Как следует из названия, мы сосредоточимся на кишечнике. Существует лишь несколько путей, по которым вещества могут попасть из внешней среды в организм. У нас есть дыхательные пути. Когда мы вдыхаем, некоторые частицы могут пройти через легкие и попасть в кровоток. В моей лаборатории опубликовано несколько отчетов на эту тему. Например, есть мелкие частицы определенного размера, которые могут проникать через альвеолы — функциональные единицы легких. Когда они попадают в организм, это может вызвать проблемы.
Кожа также является барьером, который может позволить веществам проникать в тело. Это одна из причин, почему я всегда задаю себе вопрос: то, что я наношу на кожу, можно ли это съесть? Хотя это может показаться странным, многие вещества, которые мы наносим на кожу, могут проникать внутрь.
Итак, у нас есть два из трех путей. Наиболее актуальным и тем, о чем мы чаще всего думаем, является сам кишечник. Кишечник представляет собой основной способ или входную точку для веществ, попадающих из внешней среды в кровь.
Перед тем как углубиться в тему, стоит отметить, что не все, что попадает в рот, действительно проникает в организм. Некоторые вещества остаются в кишечнике и выходят из него, не усваиваясь. Можно рассматривать человеческое тело как трубку: если что-то попадает в верхнюю часть и выходит из нижней, действительно ли это было в организме? Я бы сказал, что нет.
Когда мы говорим о дырявом кишечнике и о том, как вещества проникают в организм, мы имеем в виду, что они действительно перемещаются из кишечника в кровь. Это требует преодоления определенных слоев или барьеров, поскольку кишечник действует как ворота в организме. Чтобы понять синдром дырявого кишечника, важно оценить его замечательную структуру, так как кишечник играет ключевую роль в контролируемом усвоении питательных веществ и макронутриентов.
Да. Источники калорий и строительные блоки организма. Белки являются строительными блоками. Источниками калорий являются жиры и углеводы, а также микроэлементы, такие как минералы и витамины, необходимые для здоровья. Все это поступает в кровь из кишечника. Однако есть много вещей, которые не должны попадать в кровь. Существует множество веществ, которые мы можем вдохнуть, и которые не должны попадать в наш организм. Также есть много веществ, которые люди наносят на кожу, и которые не должны попадать в кровь. Кроме того, есть вещества, которые потребляются или уже находятся в кишечнике, которые могут быть безопасны в кишечнике, но не должны попадать в кровь.
Чтобы все это сохранить в правильных местах, кишечная оболочка, то есть выстилка нашего кишечника, состоит в основном из одного типа клеток — эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки также присутствуют в других частях тела, включая три входные точки: кожа, дыхательные пути и кишечник. Эпителий также есть в репродуктивных путях и сердечно-сосудистой системе. В общем, если что-то нуждается в выстилке, это и есть кишечная оболочка, то есть эпителий.
Эпителиальные клетки интересны своей структурой. Они не только имеют свою собственную структуру, но и взаимодействуют друг с другом. Эпителиальные клетки образуют так называемые плотные соединения (tight junctions). Эти соединения обеспечивают, что эпителиальные клетки плотно связаны друг с другом. Существует множество белков, которые обеспечивают прочность этих соединений. Эти плотные соединения должны быть крепкими, чтобы гарантировать нормальный транспорт в кишечнике. Теперь давайте обсудим, что происходит, когда все идет не так.
Нормальный транспорт в кишечнике при нормальных условиях и здоровье кишечника позволяет усваивать питательные вещества, такие как макронутриенты (аминокислоты, глюкоза, жиры). Эти вещества всасываются через эпителиальные клетки. Если вернуться к моим двум кулакам, которые действовали как связанные эпителиальные клетки, можно увидеть, что они не связаны. Когда макронутриенты и микронутриенты (минералы, витамины) поступают из кишечника в кровь, это происходит через так называемый трансцеллюлярный транспорт. Эпителиальная клетка распознает молекулу макро- или микронутриента как подходящую и позволяет ей войти. Это происходит через различные транспортеры или каналы, которые используются довольно различно. Существуют транспортеры и каналы, позволяющие этим веществам проходить. В некоторых случаях также происходит движение везикул. Тем не менее, эпителиальная клетка говорит: «Я тебя узнала, можешь войти». Она действует как охранник, который пропускает людей в клуб. Молекула допускается, потому что у эпителиальной клетки есть специальные входные точки.
Чтобы контролировать, что входит, эпителиальные клетки работают вместе, чтобы не было «задних дверей» или хитрых путей для молекул, которые не должны попадать внутрь. Это приводит нас к следующему пункту: как выглядит ситуация, когда молекулы проникают через «заднюю дверь», когда транспорт молекул нарушен. Когда кишечник становится немного «протекающим» или более проницаемым, это происходит из-за ослабления или повреждения плотных соединений между эпителиальными клетками. Это приводит к типу транспорта, называемому парацеллюлярным транспортом, а не трансцеллюлярным. Теперь молекулы проходят между клетками. Это похоже на ситуацию, когда два охранника стоят плечом к плечу у двери клуба, и единственные, кто может войти, — это те, кого охранник физически проводит внутрь. Это нормальный, здоровый трансцеллюлярный транспорт микро- и макронутриентов с парацеллюлярным транспортом. Теперь, как будто охранники отошли друг от друга.
И теперь некоторые мелкие нарушители могут просачиваться между клетками. Это, конечно, позволяет не только потенциально вредным, но и гораздо более крупным молекулам проходить, включая молекулы и микробы, которые, как я обычно говорю, теперь могут проходить через эти зазоры. Это имеет последствия для здоровья, о которых мы поговорим. Существует множество вещей, которые могут просачиваться. В оставшееся время я хочу познакомить вас с тем, что, на мой взгляд, является наиболее актуальным. Это молекула, которую я изучал и о которой публиковал статьи довольно обширно, особенно во время своей стажировки много лет назад. Эта молекула, возможно, самая известная из тех, что я изучал и публиковал, — это молекула, связанная с синдромом «протекающего кишечника». Она называется липополисахаридом, обычно сокращенно ЛПС. Это большая молекула, которая является компонентом мембраны определенной группы бактерий, входящих в человеческий микробиом, называемых грамотрицательными бактериями. Это не должно подразумевать, что они просто злодеи. Они являются частью микробиома и, действительно, частью здорового микробиома. И даже когда мы говорим о бактериях в мозге, важно помнить, что основная проблема мозга — это развитие ответа на катетер и функция микробиома. Да, действительно важно уметь различать, о каком из двух случаев идет речь.
Биом, однако, они принадлежат кишечнику, и их молекулы клеточной мембраны, такие как липополисахарид (ЛПС), являются одним из способов идентификации друг друга. Они должны находиться в кишечнике, а не в крови. ЛПС часто называют эндотоксином из-за его способности вызывать сильные иммунные реакции, когда эти бактериальные клетки разрушаются и высвобождают ЛПС. В идеале ЛПС должен просто выводиться с фекалиями в процессе перемещения отходов через кишечник. Однако, когда он попадает в кровь, это создает проблему, так как он может просачиваться между эпителиальными клетками.
Как я уже упоминал, источник ЛПС — это кишечник, и его можно измерить в плазме. Я проводил такие измерения, и это несложно сделать в лаборатории, хотя это и не является распространенной просьбой. Тем не менее, почти у каждого человека в крови будет определенная степень ЛПС, и мы, конечно, хотим, чтобы ее было гораздо меньше. Мы также хотим молекулы, которые могут защищать от ЛПС, о чем я расскажу позже, когда начну говорить о некоторых решениях этой проблемы.
Важно отметить, что в крови должен быть очень специфический ЛПС, и нам нужна специфическая колостома для защиты. Существуют действительно удивительные решения, которые могут защитить кровь от ЛПС. Первое из них — это части крови, называемые ЛПС. Если мы посмотрим на кровь человека, она обычно представляет собой нечто вроде моллюска вены. Мы можем сказать, что наша кровь — это очень отражающий слой, и это информация, которую мы должны учитывать.
Когда ЛПС связывается с TLR4, он инициирует серию событий внутри клетки, которые мы можем в общем назвать воспалительной каскадой. Когда мы говорим о воспалении, важно быть осторожным, так как часто люди представляют себе большое красное опухшее ранение. Это связано с небольшим отеком или накоплением жидкости и увеличением кровотока, когда кровеносные сосуды сильно расширены. Это часть классической воспалительной реакции.
Однако с синдромом протекающего кишечника и в меньшей степени с другими сценариями, такими как ожирение, у человека возникает хроническое воспаление, но оно субклиническое, низкокачественное. Если бы человек сдал анализ крови на ЛПС, С-реактивный белок, TNF-альфа и интерлейкин-1 бета, эти провоспалительные белки, называемые цитокинами, были бы повышены. Но не до такой степени, чтобы у человека была явная болезнь, например, простуда или грипп, не говоря уже об аутоиммунном заболевании.
Это состояние часто называют субклиническим. В самых крайних случаях это может быть сепсис, когда в организме происходит массивная воспалительная реакция. Другой способ описать это, о котором упоминается в исследованиях, — это метаболическая эндотоксемия. Ранее я упоминал, что ЛПС называют эндотоксином, потому что он способен инициировать воспалительную реакцию. Эндо означает «внутри», и метаболическая эндотоксемия касается идеи, что ЛПС попадает в организм через протекающий кишечник, увеличивая воспаление по всему телу.
Теперь давайте рассмотрим последствия протекающего кишечника и ЛПС, который является наиболее известным следствием и проявлением этого состояния. Первое — это системное воспаление, о котором я упоминал ранее. Когда эндотоксины, наиболее значимым из которых является ЛПС, попадают в кровоток, они вызывают низкокачественную воспалительную реакцию, что увеличивает риск множества кардиометаболических заболеваний. ЛПС связано с различными осложнениями, такими как жировая болезнь печени и сердечно-сосудистые заболевания. Многие считают, что атеросклероз, или образование бляшек в кровеносных сосудах, является следствием этих воспалительных факторов, а не просто проблемой с холестерином.
Когда ЛПС повышается, он активирует TLR4, и это подводит нас к мысли, что, когда мы думаем о воспалении, мы представляем себе большое красное опухшее ранение. Однако клетки, не участвующие в воспалительных реакциях, такие как мышечные клетки, также могут реагировать на ЛПС. Когда ЛПС связывается с TLR4 на мышечной клетке, это не совсем точно называть воспалением, но тот же путь событий,
Фруктоза является мощным стимулятором, нарушающим мембрану кишечника. Это очень распространено. Каждый раз, когда вы употребляете сахар или кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, а также при употреблении большого количества фруктового сока, кишечнику приходится справляться с большим количеством фруктозы. Фруктоза, как было показано, изменяет плотные соединения в кишечном эпителии. Это происходит через несколько различных механизмов.
Во-первых, исследование Gould и др. в 2021 году показало, что потребление фруктозы может снижать экспрессию некоторых критически важных белков плотных соединений в кишечном эпителии. Потребление фруктозы может уменьшать количество белков-соединителей, таких как ZO1, окклюдин и клодин. Эти белки имеют некоторые сходства, хотя и пишутся по-разному, что может запутывать. Исследование показало, что фруктоза снижает уровень всех этих белков, что ослабляет кишечный барьер, увеличивает проницаемость и позволяет вредным веществам, таким как ЛПС, проникать из кишечника в кровь.
Во-вторых, фруктоза может изменять состав микробиоты, что приводит к дисбалансу в микробиоме и может способствовать воспалению кишечника. Это может включать увеличение популяции грамотрицательных бактерий, что превращает ранее нейтральную микробиоту в источник воспаления. Это тихий компонент активного микробиома становится более агрессивным из-за увеличения его численности. Это также было показано в работе Zhang и др. в 2021 году.
Наконец, фруктоза может способствовать увеличению проницаемости кишечника, что приводит к синдрому «протекающего кишечника», вызывая окислительный стресс, который дополнительно нарушает функцию кишечной мембраны. Это может привести к разложению микробов и увеличению роста кишечной мембраны. Фруктоза играет важную роль в производстве и развитии новых бактерий.
Хотя некоторые полиненасыщенные жиры, такие как DHA и EPA (омега-3), считаются необходимыми, дисбаланс в потреблении омега-6 и омега-3, который действительно существует, может способствовать повышенной проницаемости кишечника. Чрезмерное потребление омега-6 жиров нарушает целостность кишечного барьера. Я вскоре выделю исследование, которое более подробно освещает эту тему. Речь идет о линолевой кислоте, содержащейся в рафинированных растительных маслах. Я не обвиняю рафинированные масла во всех бедах, но в этом случае доказательства довольно убедительны.
Что касается глютена, не все реагируют на него негативно, но этот белок, содержащийся в пшенице и других злаках, может быть значительным триггером для синдрома «протекающего» кишечника. Это особенно актуально для людей с чувствительностью к глютену или целиакией. Глютен может вызывать выделение белка под названием зонулин, который регулирует проницаемость кишечника. Увеличение уровня зонулина может привести к повышенной проницаемости кишечника.
Алкоголь также может повредить слизистую оболочку кишечника. Я понимаю, что вы сейчас думаете: «Бен, ты только и делаешь, что осуждаешь все удовольствия». Я не это имел в виду. Есть много других вещей, которыми можно наслаждаться. Но если вас беспокоит ваш кишечник, с алкоголем нужно быть осторожным. Хроническое употребление алкоголя особенно связано с нарушением пищеварения. Секрет многих из этих проблем в том, что простые решения не всегда эффективны для предотвращения хронических заболеваний кишечника.
Я перечислил все эти вещи, которые вы, возможно, любите. Есть и хорошие новости, но они потребуют изменения некоторых привычек. Хорошая новость заключается в том, что существуют стратегии, которые могут помочь восстановить целостность кишечника и уменьшить его проницаемость. Давайте обсудим некоторые из этих факторов, способствующих здоровью кишечного барьера. Первый из них — это жиры, о которых я часто говорю, поскольку они часто подвергаются необоснованной критике. Жиры осуждаются без необходимости.
Я хочу поговорить о двух типах жиров, хотя один из них можно отнести к общему понятию другого. Во-первых, это короткоцепочечные жирные кислоты, особенно бутират. Они обычно образуются в результате ферментации, но некоторые молочные продукты могут содержать бутират непосредственно. Мы также можем его производить, и я расскажу об этом подробнее позже. Были проведены исследования, которые показали, что бутират является отличным источником энергии для эпителиальных клеток и может укреплять кишечный барьер, способствуя выработке белков плотных соединений, таких как ZO1, окклюдин и клодин-1. Таким образом, короткоцепочечные жирные кислоты имеют двойную пользу: они способствуют экспрессии этих белков, которые помогают создавать плотные соединения, и служат топливом для эпителиальных клеток, обеспечивая их питательными веществами.
Следующий тип жиров, который я хочу обсудить, это насыщенные жиры. Я хочу кратко рассмотреть интересное исследование, которое проливает свет на роль насыщенных жиров в здоровье кишечника. Большинство людей, когда думают о здоровье кишечника и насыщенных жирах, считают, что о них можно сказать только плохое. Однако статья, опубликованная в журнале Nutrients, ставит под сомнение эту точку зрения. Исследование было направлено на понимание того, как различные типы диетических жиров, такие как насыщенные жиры из молочных продуктов, полиненасыщенные жиры из кукурузного масла (омега-6) и мононенасыщенные жиры из оливкового масла, влияют на кишечник.
Исследование показало, что полиненасыщенные жиры, такие как те, что содержатся в кукурузном масле, на самом деле вызывали воспаление кишечника и разрушали его барьер. В отличие от этого, насыщенные жиры из молока способствовали компенсаторной воспалительной реакции, то есть имели положительный или восстанавливающий эффект, способствуя общему восстановлению и заживлению кишечника. Также было отмечено, что они улучшали функцию кишечного барьера, укрепляя эпителиальные клетки.
Таким образом, кукурузное масло способствовало воспалению кишечника и ослабляло плотные соединения, тогда как насыщенные жиры из молочных продуктов действовали совершенно противоположным образом. Я считаю, что молочные жиры — это одни из самых недооцененных полезных продуктов, которые мы можем употреблять. Насыщенные жиры из молока способствовали восстановлению кишечника и укреплению плотных соединений, что делает их более эффективными.
Теперь о другом. Это не столько то, что вы едите, сколько то, что мы создаем. А именно, это ЛПНП (липопротеины низкой плотности) холестерин. Я намеренно включил это в разговор, потому что некоторые опасения по поводу насыщенных жиров в рационе связаны с тем, что у некоторых людей уровень ЛПНП холестерина повышается при употреблении насыщенных жиров. Это в основном воспринимается как негативный фактор. Позвольте мне предложить, что в этом случае это может быть полезно.
Я уже обсуждал это на предыдущих занятиях по метаболизму, но в другом контексте. Когда ваш уровень ЛПНП холестерина находится под контролем, если вы находитесь в состоянии гомеостаза или если у вас инсульт или проблемы с ногами. В гуманитарной среде, в которой вы находитесь, как вы с этим справляетесь? Если вы находитесь в медицинском учреждении, которое действительно помогает вам, это, по вашему мнению, очень полезно.
В любом случае, ЛПНП холестерин — это интересная вещь. Это связано с ощущением улучшения самочувствия. Я думаю, что это важно, потому что является хорошим началом для многих аспектов нашей жизни. Давайте поговорим о том, как люди могут чувствовать себя лучше. Это хорошее начало, но когда вы находитесь в кризисной ситуации, испытываете стресс и тревогу, это особенно актуально.
В нашем мире ЛПНП холестерин воспринимается как злодей, которого нужно уничтожить любой ценой и снизить до минимально возможного уровня. Несмотря на значительные глобальные данные, хотя и корреляционные, которые показывают, что люди с самым низким уровнем ЛПНП на самом деле умирают чаще, включая случаи сепсиса и инфекций. У людей с самым низким уровнем ЛПНП, как правило, очень слабая иммунная система, и это часто становится причиной их смерти. В отличие от этого, люди с самым высоким уровнем ЛПНП не только живут дольше, но и имеют гораздо меньший страх перед инфекциями, не говоря уже о таких серьезных состояниях, как септический шок или сепсис.
Это связано с тем, что делает ЛПНП. Поэтому я предлагаю рассматривать его не как злодея сердечно-сосудистой системы, что, на мой взгляд, совершенно несправедливо, а как героя иммунной системы. На ЛПНП есть области, называемые доменами связывания LPS, которые позволяют ему улавливать LPS из крови. Если, скажем, у вас поступило определенное количество LPS из кишечника, ЛПНП свяжет его, доставит в печень, где он будет переработан и затем выведен обратно в кишечник, в конечном итоге покинув организм. На самом деле печень помещает его в тонкий кишечник, откуда он попадает в толстый кишечник и затем выводится из организма через желчный проток.
LDL-холестерин, вдали от того, чтобы быть проблемной молекулой в контексте LPS, на самом деле очень полезен. Это может объяснить, почему корреляционные данные показывают, что у людей с более высоким уровнем LDL значительно ниже риск инфекций и воспалений. LDL буквально связывается с LPS, «ловит» его и говорит: «LPS, ты непослушный, я не позволю тебе причинять вред организму, я тебя накажу, отведу в печень и выведу из организма в кишечник».
Теперь о том, как улучшить работу кишечного барьера. Очень быстро: клетчатка, а именно пребиотическая клетчатка, то есть растворимые волокна, полезны благодаря тому, во что они превращаются. Хотя растворимые волокна не питают человеческий организм и не дают нам энергии, микробиом получает энергию. Когда микробиом переваривает или метаболизирует растворимую клетчатку, он превращает её в короткоцепочечные жирные кислоты. Одна из причин, по которой пребиотические волокна могут быть полезны, — это их последующее превращение в короткоцепочечные жирные кислоты.
Важно отметить, что клетчатка наиболее важна, когда человек потребляет углеводы. Если человек в целом ест очень мало углеводов или не ест их вовсе, то потребность в диетической клетчатке снижается. С увеличением потребления углеводов потребность в клетчатке возрастает. Это действительно важный момент. Я также считаю, что растворимая клетчатка в частности увеличивается.
Наконец, пробиотики и ферментированные продукты заполняют кишечник здоровыми бактериями. Продукты ферментации, которые также являются короткоцепочечными жирными кислотами, будут полезны.
И ещё один момент из недавнего исследования о редком сахаре аллюлозе. В 2023 году была опубликована интересная работа группы Бэк (B-A-E-K), в которой говорится, что аллюлоза улучшает функцию эпителиального барьера за счёт регуляции плотных соединений. В своих экспериментальных моделях они обнаружили, что аллюлоза увеличивает экспрессию белков плотных соединений. Аллюлоза увеличивает экспрессию ZO1, окклюдина и клодина-1.
И помните, это критически важные белки, подобные кусочкам велкро, которые соединяют эпителиальные клетки и удерживают их плотно вместе, тем самым уменьшая вероятность проникновения чего-либо, снижая парацеллюлярный транспорт.
Кроме того, было показано, что аллюлоза значительно снижает воспалительный ответ на LPS. Напомню, LPS — это главный виновник, на который мы обращаем внимание, когда говорим о синдроме «протекающего кишечника». Аллюлоза уменьшила воспаление примерно вдвое. Вы можете увидеть это в исследовании, которое будет в примечаниях к выпуску.
Мы обсудили много тем, и это актуальная проблема. Я надеюсь, что сегодняшняя лекция была полезна для вас в понимании вашей физиологии и здоровья. Возможно, есть привычки, от которых вам стоит отказаться, или, наоборот, те, которые стоит развивать. Я надеюсь, что вы узнали что-то новое, возможно, о продуктах или практиках, которые стоит использовать чаще.
Тем не менее, информация будет полезна только в том случае, если вы ее примените. Я надеюсь, что, когда вы чувствуете, что узнали что-то новое, это приведет к изменениям в вашем поведении, где это уместно. До следующего раза, спасибо, что были с нами. Больше знаний — лучшее здоровье. Спасибо.
