Сверхактивный клеточный метаболизм и биологическое старение

Почему клетки и, соответственно, люди стареют? Ответ может иметь непосредственное отношение к митохондриям, органеллам, которые снабжают клетки энергией. Хотя эта идея не нова, прямых доказательств на человеческих клетках не было. До сих пор.

В исследовании, опубликованном 12 января в журнале Communications Biology, группа под руководством исследователей из Колумбийского университета обнаружила, что человеческие клетки с поврежденными митохондриями реагируют, переключаясь на более высокую скорость и расходуя больше энергии. Хотя эта адаптация, называемая гиперметаболизмом, увеличивает краткосрочную выживаемость клеток, она обходится дорого: резкое увеличение скорости старения клеток.



«Выводы были сделаны в клетках пациентов с редкими митохондриальными заболеваниями, но они также могут иметь отношение к другим состояниям, влияющим на митохондрии, включая нейродегенеративные заболевания, воспалительные состояния и инфекции», — говорит главный исследователь Мартин Пикард, доктор философии, доцент кафедры поведенческих реакций. медицины (в психиатрии и неврологии) в Колледже врачей и хирургов Вагелос Колумбийского университета.

Кроме того, гиперметаболизм может быть ключевой причиной того, почему большинство клеток разрушаются по мере того, как мы становимся старше.

Гиперметаболические клетки стареют быстрее

Обычно предполагалось, что митохондриальные дефекты (которые нарушают преобразование источников пищи в полезную энергию) заставят клетки замедлять скорость метаболизма в попытке сохранить энергию. Однако, анализируя метаболическую активность и потребление энергии в клетках пациентов с митохондриальными заболеваниями, исследователи обнаружили, что клетки с поврежденными митохондриями удваивают свой расход энергии. Более того, повторный анализ данных сотен пациентов с различными митохондриальными заболеваниями показал, что митохондриальные дефекты также увеличивают энергетическую стоимость жизни на уровне всего тела.



Хотя этот импульс энергии поддерживает работу клеток, он также разрушает теломеры клеток (колпачки, которые защищают концы наших хромосом) и активирует реакцию на стресс и воспаление. Чистый эффект ускоряет биологическое старение.

«Когда клетки тратят больше энергии на производство белков и других веществ, необходимых для краткосрочного выживания, они, вероятно, крадут ресурсы из процессов, обеспечивающих долгосрочное выживание, таких как поддержание теломер», — говорит Габриэль Штурм, аспирант и ведущий автор исследования. эта учеба.

Гиперметаболизм, усталость и старение

Это гиперметаболическое состояние может объяснить, почему люди с митохондриальными заболеваниями, среди прочих симптомов, испытывают усталость и непереносимость физических нагрузок. «Чтобы компенсировать дополнительное использование энергии в ваших клетках, ваше тело «говорит» вам не перенапрягаться, экономить энергию. Вероятно, мы наблюдаем ту же динамику, когда люди стареют и их жизненные силы снижаются», — говорит Пикард.



Исследование не указывает на какие-либо новые лекарства для пациентов с митохондриальными заболеваниями, которые в настоящее время не поддаются лечению, но подкрепляет текущие рекомендации для пациентов больше двигаться. «Это может показаться нелогичным, поскольку, если вы более активны, вы потратите больше энергии и, возможно, ухудшите свои симптомы», — говорит Штурм. «Но известно, что упражнения повышают эффективность организма. Например, человек, который бегает, использует меньше энергии для поддержания основных процессов в организме, чем тот, кто физически не активен».

Повышение эффективности организма, которое снизит потребление энергии в клетках и уменьшит усталость и другие симптомы, может частично объяснить пользу для здоровья от физических упражнений у пациентов с митохондриальными заболеваниями и у здоровых людей.



По словам Пикарда, в поисках новых методов лечения митохондриальных заболеваний исследователи должны сосредоточиться на гиперметаболизме. «Хотя митохондриальные дефекты нарушают способность клеток производить энергию, дефицит энергии может не быть основной причиной заболевания. Наше исследование показывает, что эти дефекты увеличивают потребление энергии. узнать, сработает ли это».



Гиперметаболизм также характерен для других заболеваний. Если повышенный расход клеточной энергии играет причинную роль в ускорении процесса старения, то воздействие на гиперметаболизм может быть способом снижения утомляемости, улучшения качества жизни людей или даже замедления биологического старения.

Исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения (R01AG066828), Фонда исследований мозга Башуки, Фонда Дж. Уилларда и Элис С. Марриотт, Ассоциации мышечной дистрофии, Фонда Николаса Нунно, Фонда JDF для митохондриальных исследований и Фонд митохондриальных заболеваний Шумана.

Источник

Правильная эмоциональность может предотвратить патологическое старение

Считается, что отрицательные эмоции, тревога и депрессия способствуют возникновению нейродегенеративных заболеваний и деменции. Но каково их влияние на мозг и можно ли ограничить их вредное воздействие? Нейробиологи из Женевского университета (UNIGE) наблюдали активацию мозга молодых и пожилых людей, когда они сталкивались с психологическими страданиями других. Нейронные связи пожилых людей демонстрируют значительную эмоциональную инерцию: негативные эмоции изменяют их чрезмерно и в течение длительного периода времени, особенно в задней части поясной коры и миндалевидном теле, двух областях мозга, активно участвующих в управлении эмоциями и автобиографической памятью. Эти результаты будут опубликованы в журнале Nature Aging., указывают на то, что лучшее управление этими эмоциями — например, с помощью медитации — может помочь ограничить нейродегенерацию.



Последние 20 лет нейробиологи изучают, как мозг реагирует на эмоции. «Мы начинаем понимать, что происходит в момент восприятия эмоционального стимула», — объясняет доктор Ольга Климецки, научный сотрудник Швейцарского центра аффективных наук UNIGE и Немецкого центра нейродегенеративных исследований. это исследование проводилось в рамках европейского исследовательского проекта под совместным руководством UNIGE. «Однако то, что происходит потом, остается загадкой. Как мозг переключается с одной эмоции на другую? Как он возвращается в исходное состояние? Меняется ли эмоциональная изменчивость с возрастом? Каковы последствия для мозга неправильного управления эмоциями?»



Предыдущие исследования в области психологии показали, что способность быстро менять эмоции полезна для психического здоровья. И наоборот, люди, которые не могут регулировать свои эмоции и остаются в одном и том же эмоциональном состоянии в течение длительного времени, подвержены более высокому риску депрессии. «Наша цель состояла в том, чтобы определить, какой мозговой след остается после просмотра эмоциональных сцен, чтобы оценить реакцию мозга и, прежде всего, его восстановительные механизмы. Мы сосредоточились на пожилых людях, чтобы определить возможные различия между нормальным и патологическим старением», — говорит Патрик Вийомье, профессор кафедры фундаментальных неврологических наук медицинского факультета и Швейцарского центра эмоциональных наук в UNIGE, который соруководил этой работой.

Не все мозги одинаковы

Ученые показали добровольцам короткие телевизионные ролики, показывающие людей в состоянии эмоциональных страданий — например, во время стихийного бедствия или бедственной ситуации — а также видеоролики с нейтральным эмоциональным содержанием, чтобы наблюдать за активностью их мозга с помощью функциональной МРТ. Во-первых, команда сравнила группу из 27 человек старше 65 лет с группой из 29 человек в возрасте около 25 лет. Затем тот же эксперимент был повторен со 127 пожилыми людьми.

Пожилые люди, как правило, демонстрируют иную модель мозговой активности и взаимодействия, чем молодые люди», — говорит Себастьян Баэз Луго, исследователь из лаборатории Патрика Вийомье и первый автор этой работы. «Это особенно заметно на уровне активации сети режима по умолчанию, сети мозга, которая сильно активируется в состоянии покоя. Его активность часто нарушается депрессией или тревогой, что позволяет предположить, что он участвует в регуляции эмоций. У пожилых людей часть этой сети, задняя поясная кора, которая обрабатывает автобиографическую память, показывает увеличение своих связей с миндалевидным телом, которое обрабатывает важные эмоциональные стимулы. Эти связи сильнее у субъектов с высокими показателями тревожности, с размышлениями или с негативными мыслями.

Эмпатия и старение

Однако пожилые люди, как правило, регулируют свои эмоции лучше, чем молодые, и легче сосредотачиваются на положительных деталях даже во время негативного события. Но изменения в связях между задней поясной корой и миндалевидным телом могут указывать на отклонение от нормального явления старения, которое проявляется у людей, которые проявляют больше беспокойства, размышлений и негативных эмоций. Задняя поясная кора является одной из областей, наиболее пораженных деменцией, что позволяет предположить, что наличие этих симптомов может увеличить риск нейродегенеративного заболевания.

Плохая эмоциональная регуляция и тревога увеличивают риск слабоумия или наоборот? Мы до сих пор не знаем», — говорит Себастьян Баэз Луго. «Наша гипотеза состоит в том, что у более тревожных людей не будет или меньше способности к эмоциональному дистанцированию. Механизм эмоциональной инерции в контексте старения тогда можно было бы объяснить тем фактом, что мозг этих людей остается «замороженным» в негативном состоянии, связывая страдания других со своими собственными эмоциональными воспоминаниями.

Может ли медитация быть решением?

Можно ли предотвратить деменцию, воздействуя на механизм эмоциональной инерции? Исследовательская группа в настоящее время проводит 18-месячное интервенционное исследование, чтобы оценить влияние изучения иностранного языка, с одной стороны, и практики медитации, с другой. ''Чтобы еще больше уточнить наши результаты, мы также сравним эффекты двух типов медитации: внимательности, которая заключается в закреплении себя в настоящем, чтобы сконцентрироваться на собственных чувствах, и того, что известно как медитация сострадания., который направлен на активное повышение положительных эмоций по отношению к окружающим», — добавляют авторы.

Это исследование является частью крупного европейского исследования MEDIT-AGEING, целью которого является оценка влияния немедикаментозных вмешательств на улучшение старения.

Источник

Эми Проал | Человеческий виром: драйвер старения

Источник

Я расскажу сегодня о человеческом вироме как двигателе старения. Под виромом я понимаю все вирусы, которые сохраняются в организме человека и приобретаются в течение жизни. Но я буду говорить не только о вирусах, а также немного о тех стойких бактериях, грибках и паразитах, которые накапливаются у людей с возрастом, и о том, как все эти стойкие патогены могут способствовать различным формам процессов старения. На этом слайде я использовала информацию из доклада, который недавно видела. Он был посвящен характерным признакам старения.

Уверена, что все знакомы с пунктами этого списка: геномная нестабильность, укорочение теломер, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, нарушение функции митохондрий, клеточное старение, истощение стволовых клеток, нарушение межклеточной коммуникации и хроническое воспаление. Я хочу подчеркнуть, и это основная мысль моего доклада, что стойкие патогены – вирусы, бактерии, грибки, паразиты – могут вызвать *каждый* пункт этого списка. Я могу привести десятки примеров для каждого из этих пунктов, демонстрирующих, как конкретный патоген вызывает, например, геномную нестабильность или нарушение функции митохондрий. Итак, нам действительно нужно начать более детально думать о том, как все эти патогены, накапливающиеся в наших телах, способствуют всем этим ключевым процессам старения. В докладе я в основном сосредоточусь на следующих аспектах: воспаление, нарушение функции митохондрий, клеточное старение, эпигенетические изменения и когнитивные нарушения.

Человеческий биом, под которым я понимаю совокупность всех организмов, населяющих нас, начинает формироваться еще в утробе матери, где мы часто приобретаем вирусы, передающиеся от нее через плаценту, и другие патогены. Даже сперма отца может содержать микроорганизмы, которые остаются в плоде во время внутриутробного развития. Таким образом, мы часто не стерильны при рождении, и патогены уже являются частью нас с самого начала. После рождения мы, как известно, на протяжении всей жизни приобретаем больше вирусов через тесные контакты с другими людьми, из еды, воды, при укусах насекомых и другими способами. И по мере накопления этих вирусов многие из них не выводятся из организма. Важно понимать, что для человека все герпесвирусы являются стойкими. Например, вирус Эпштейна-Барр – я думаю, большинство из нас с ним знакомо.

Когда вы заражаетесь им, возможно, в колледже, у вас мононуклеоз, который длится какое-то время, а затем многие забывают о нем, думая, что мононуклеоз прошел. На самом деле, вирус Эпштейна-Барр остается в вашем организме на всю оставшуюся жизнь. Он не выводится, это стойкий вирус. Большинство вирусов – герпесвирусы, а также некоторые аденовирусы, норвирусы, папилломавирусы – могут персистировать в нашем организме долгое время. Насколько обширен этот «виром», показывает исследование японской команды. Они получили ткани от людей, которые погибли в результате несчастных случаев (автокатастрофы или внезапная смерть), не связанных с хроническими заболеваниями. Они считались здоровыми. Были взяты образцы из 39 различных типов тканей. На верхнем графике видно разнообразие тканей: щитовидная железа, молочная железа, сердце, печень, влагалище, яички, кожа, мышцы и другие.

На левой стороне перечислены вирусы, обнаруженные в тканях этих здоровых людей. В середине таблицы вы видите эти вирусы. В верхней части списка, как и ожидалось, находятся герпесвирусы, такие как ВГЧ-6, ВГЧ-7. Затем вы видите даже РНК-вирусы, которые большинство людей не считают стойкими и не думают, что они сохраняются в организме человека. Например, в значительном количестве тканей был обнаружен респираторно-синцитиальный вирус (RSV). В других тканях был найден коронавирус HCoV-229E, который до сих пор циркулирует. А внизу списка – вирусы, которые изучены гораздо меньше. Методы секвенирования, использованные командой, очень точны, поэтому эти находки вряд ли являются загрязнениями; они действительно присутствовали в тканях людей. Таким образом, масштаб вирома у людей довольно обширен, особенно учитывая, что эти люди были здоровы.

Это только вирусы. В предыдущей таблице внизу были такие вирусы, как вирус пятнистого увядания томатов или вирус зеленой мозаики. Они ведь не считаются человеческими вирусами, верно? Но вот они в организме человека. Это вопрос по поводу данного исследования.

Да, люди изучают данные метагеномного секвенирования. Они удаляют все человеческие РНК/ДНК из образца, а затем сопоставляют оставшиеся последовательности с базами данных всего, что не является человеческим. Я согласна, что некоторые вирусы внизу списка, такие как вирус пятнистого увядания томатов, кажутся необычными для человека. Но сейчас никто не может быть в этом уверен. Есть точка зрения, что возможно, иногда через пищу или другие пути человек может содержать такие вирусы. Так что я думаю, что вирусы из нижней части списка требуют дальнейшего изучения.

Но вы правы, это немного странно. Кроме вирусов, люди также хронически приобретают, например, паразитов. Toxoplasma gondii является одним из наиболее очевидных примеров. 30-50% населения планеты, в зависимости от места проживания, несут латентную Toxoplasma gondii, и предположительно она находится в центральной нервной системе, то есть в мозге. Конечно, это паразит, который при активации может вызвать всевозможные нейропсихиатрические и нейрокогнитивные проблемы. Это всего лишь еще один пример типа патогенов, которые люди несут и о которых мы иногда не задумываемся так много, как следовало бы. Далее, в этот список я хотела добавить несколько бактерий, таких как туберкулез, микоплазма. Это бактериальные организмы, которые многие люди несут постоянно. Fusobacterium недавно были обнаружены в тканях эндометриоза.

Porphyromonas gingivalis были найдены в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера и являются основным виновником кариеса. Chlamydia pneumoniae была обнаружена в атеросклеротических бляшках. Staphylococcus – еще один стойкий патоген. Существует множество бактериальных патогенов, которые люди могут подхватить. Я хотела добавить их, чтобы люди понимали, что речь идет не только о вирусах. Это интересное исследование было проведено командой Стивена Квейка в Стэнфорде несколько лет назад. Они использовали секвенирование бесклеточной циркулирующей ДНК – классный метод для обнаружения последовательностей различных патогенов. Это была кровь здоровых людей. И это еще одно исследование, которое требует дальнейшего изучения. Используя этот метод, они обнаружили буквально тысячи новых последовательностей различных патогенов – бактерий, вирусов – в крови здоровых людей.

Это немного показывает мир, в котором мы живем: у нас есть наши известные патогены, такие как герпесвирусы, которые являются очевидными членами вирома и остаются с нами, а затем есть команды, которые все еще исследуют другие организмы, некоторые из которых наверняка являются патогенами в организме человека, но еще не охарактеризованы. Таким образом, исследование продолжается, и важно подчеркнуть просто огромное количество организмов и патогенов, которые могут находиться в организме человека. Теперь я перейду к механизмам. Самым очевидным двигателем старения является воспаление. С течением времени, по мере старения, у людей наблюдается больше воспаления, непродуктивного воспаления. Очевидно, это проблема. Например, в одном исследовании было показано, что IL-11, цитокин, молекула воспалительной сигнализации, может способствовать воспалению.

В этой статье в журнале Nature, проведенной на млекопитающих (по-моему, на мышах), ингибировали IL-11, и это довольно простое исследование продлило продолжительность жизни или здоровую продолжительность жизни млекопитающих. Это довольно простой эксперимент, который показывает, что снижение этого воспаления действительно оказывает влияние на здоровую продолжительность жизни. Большой вопрос тогда: что активирует цитокины? Что запускает их активность? И главным, наверное, двигателем активации цитокинов является инфекция. Каждый патоген, абсолютно каждый, если он что-то делает внутри вас, если он создает какой-либо белок, какой-либо метаболит, если он просто работает, чтобы реплицироваться, попасть в новую ткань, он будет активировать цитокины в процессе. Потому что именно так иммунная система распознает патоген – она создает цитокины, чтобы попытаться удержать его под контролем, чтобы ослабить его.

Таким образом, если вы видите активацию цитокинов, это сильный признак того, что может быть задействована инфекция. Например, здесь приведено просто концептуальное исследование, показывающее, что респираторный вирус запускает выработку IL-11, того самого цитокина, который мы видели в исследовании, где его ингибирование было связано с продлением здоровой продолжительности жизни. Очевидно, что патогены, являющиеся движущими силами воспаления, — это бесспорный факт. Далее мы подходим к нарушению функции митохондрий. Это статья, которую я написала вместе с коллегой из Polybio Research Foundation, некоммерческой организации, которую я руковожу. Мы написали ее несколько лет назад.

Мы хотели показать в статье конкретные примеры того, как, по сути, каждый патоген – вирусный, бактериальный, грибковый – захватывает митохондрии клеток, которые он инфицирует, чтобы реплицироваться (в случае вирусов) и получить субстраты для создания новых структур (в случае бактерий), а также получить питательные субстраты, чтобы лучше выживать. Этот захват митохондрий хозяина патогенами для получения субстратов и других питательных метаболитов, необходимых им для их собственных нужд, является глубоким, особенно в случае вирусов, поскольку вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами. Это означает, что они не могут создать еще одну свою версию без использования субстратов из наших человеческих митохондрий. Они просто обязаны это делать. Поэтому каждый раз, когда вирус реплицируется, включая стойкий вирус, который может персистировать в человеке на протяжении десятилетий, он по определению будет изменять митохондриальную активность клеток, в которых он персистирует.

И это неизбежно приведет к изменению митохондриальной активности у человека, у которого происходят эти процессы. Очевидно, существует огромная связь между нарушением функции митохондрий и стойкой инфекцией. Вот пример из статьи. Синие квадраты содержат аббревиатуры различных вирусов. Это различные части митохондриальных путей, предназначенных для выработки АТФ для нашей собственной эффективности и использования энергии, которые захватываются патогенами. Часто патогены толкают митохондрии в состояние метаболизма, похожего на эффект Варбурга, который менее эффективен: они производят меньше АТФ и становятся более неэффективными, в результате чего производится больше лактата. Это неэффективный тип метаболизма, к которому они подталкивают. Это еще одна вещь, которую делают патогены и которая может влиять на процессы старения.

Далее перейдем к клеточному старению. Многие патогены вызывают клеточное старение. Спасибо.

В предыдущем слайде неверно ли также, что при гликолизе или состоянии Варбурга метаболические циклы производят больше аминокислот, нуклеиновых кислот и тому подобного, и поэтому вирусам это нравится, поскольку им нужны аминокислоты и нуклеиновые кислоты для построения себя, тогда как в состоянии окислительного фосфорилирования вы получаете больше АТФ и меньше этих других веществ, вы производите больше энергии и меньше синтеза белка и тому подобного?

Это абсолютно верно. Они все толкают митохондрии к производству большего количества побочных продуктов, которые они могут использовать. Хороший пример, и я приведу еще несколько позже, это увеличение синтеза липидов.

Например, вирусы любят липиды, и вы увидите, как метаболизм митохондрий под влиянием многих этих патогенов смещается в сторону создания большего количества липидных капель, которые затем используются ими для репликации, для своих нужд. Иногда они прячутся в липидах, иногда создают из липидов «плоты» для распространения от клетки к клетке. Так что многое из происходящего именно в этом заключается, чтобы они могли иметь больше этих продуктов для того, что им нужно делать. Прошу прощения, что отвлекаю, но мне это любопытно. Я понимаю, что у нас также есть процессы аутофагии, которые происходят не для создания, а для переработки некоторых из этих молекул-субстратов, таких как нуклеиновые кислоты, липиды и аминокислоты.

Неужели вирусы никак не могут использовать это?

Я не уверена, что вы имеете в виду, что наши собственные клетки не получают все нужные им нуклеиновые кислоты, аминокислоты и липиды извне (помимо незаменимых из пищи).




Они не получают все другие синтезированные вещества путем их постоянного синтеза. Они получают многие из них путем переработки разрушающихся органелл и их расщепления. И кажется, что вирусы каким-то образом не могут использовать это и вынуждены получать вновь синтезированные вещества из гликолиза. Кажется, так и есть, но честно говоря, в этой статье мы исследовали только это направление. Не исключено, что некоторые лаборатории начали изучать, как вирусы или другие патогены могут также использовать части аутофагии и, вероятно, нашли способы ее эксплуатации. Я не знаю, это не исключено. Но из статей и доказательств, которые мы рассматривали, примеры, которые у нас есть до сих пор, показывают, что они просто более прямо используют субстраты таким образом.

Да, но я не уверена. Это может выходить за рамки даже использования аутофагии. Возвращаясь к клеточному старению: вы можете просто погуглить «патогены клеточное старение». Многие токсины, продукты метаболизма, например, компоненты бактериальной клеточной стенки, такие как липополисахарид (ЛПС), который является компонентом клеточной стенки большинства бактерий, способны вызывать воспаление таким образом, что во многих случаях это приводит к клеточному старению. Вот один из примеров, когда команда показала, что Salmonella и токсин, производимый Salmonella, вызывают про-воспалительный фенотип, связанный с клеточным старением (SASP), который является ключевым в клеточном старении. В этом случае патоген может подтолкнуть клетку или группу клеток к старению. И что, на мой взгляд, тоже интересно, есть другие исследования, показывающие, что стареющие клетки часто легче инфицируются.

Есть группы, которые проводили лабораторные эксперименты и показали, что если инфицировать стареющие клетки в определенном типе ткани и нестареющие клетки, то стареющие клетки с большей вероятностью инфицируются и остаются инфицированными. Они заражаются легче. Это механизм положительной обратной связи, где патоген может подталкивать клетку к состоянию старения. А стареющие клетки, кажется, легче инфицируются, и вы можете видеть, как это может быть пагубно с течением времени для здоровья и обновления клеток. Это еще один аспект. Далее, на мой взгляд, мы переходим к статье, которая, как мне кажется, действительно отражает суть того, что вирусы и другие патогены делают для наиболее сильного влияния на старение. Вызывать воспаление – это одно, захватывать митохондрии – большая проблема, но ключ к тому, как патогены могут больше всего навредить нам, заключается в том, что они напрямую взламывают нас.

И делают они это, как показано в этом исследовании, создавая белки, которые непосредственно воздействуют на нас. Многие из них являются внутриклеточными, они проникают в центр наших клеток, а затем создают белки и метаболиты, которые могут напрямую изменять экспрессию наших собственных человеческих генов. Это и пыталось зафиксировать данное исследование, и я рекомендую его прочитать. В этой статье исследователи хотели выяснить, могут ли вирусы действовать как агенты, ускоряющие старение, чтобы понять, приносит ли им пользу вмешательство в процессы старения хозяина. Они взяли базу данных о долголетии человека, которая включала всевозможные белки – рецепторы и другие белки, связанные с важной сигнальной системой долголетия человека, например, рецепторы, контролирующие сигналы апоптоза.

Затем они взяли базу данных вирусных белков и просто сопоставили, сколько вирусных белков могут напрямую связываться, искажать и взаимодействовать с сигнальными сетями этих человеческих белков долголетия. Были обнаружены десятки взаимодействий. Здесь показаны два вируса, и вас не удивит первый – ВИЧ – это вирус, сильно искажающий процесс старения. Интересно, что вирус, который имел много эффектов, искажающих старение, был H1N1 (вирус гриппа). Если вы посмотрите на эти карты, белые линии – это человеческие белки, связанные с сетями долголетия, а синие линии, пересекающие белые линии, – это взаимодействия человеческих и вирусных белков, которые могут напрямую влиять на эти сети долголетия. Различные оранжевые и желтые обозначения показывают, что этот белок связан с апоптозом, а этот – с клеточным старением.

Существует огромное количество помех, при которых вирусные белки могут взаимодействовать с человеческими белками таким образом, что искажают сигнализацию этих человеческих белков и их способность контролировать сигнальные пути, связанные с долголетием. Это некоторые из основных вирусов, которые имели такие взаимодействия. На первом месте с 45 взаимодействиями, наиболее сильно влияющими на феномены, связанные с клеточным старением, был вирус Эпштейна-Барр. Опять же, это та самая история: вы переболели мононуклеозом и не считаете это большой проблемой, но проблема в том, что позже этот вирус может фактически создавать белки и продукты, которые способны искажать сигналы долголетия, связанные с клеточным старением и другими факторами.

Команда, проводившая это исследование, заключила, что «учитывая значительное количество вирусов человека, этот эволюционно обоснованный подход поощряет переосмысление места старения, которое теперь не исключительно сосредоточено на нашем собственном генетическом материале, но расширено до более широкого набора генетических сущностей, взаимодействующих с нашим видом, таких как вирусы». Я полностью с ними согласна. Однако я хочу немного подробнее объяснить, как именно белковые взаимодействия могут быть пагубными для долголетия. Под этим я подразумеваю взаимодействие вирусных и человеческих белков. Многое сводится к молекулярной мимикрии. Это означает, что многие человеческие белки очень похожи по размеру и форме на белки, создаваемые патогенами. Есть только ограниченное количество структур, которые может иметь белок. Таким образом, может быть человеческий белок и белок вируса Эпштейна-Барр, которые очень похожи по размеру и форме.

Это означает, что часто человеческий белок должен связываться с рецептором, который, скажем, контролирует сигналы, связанные с клеточным старением. Часто может происходить так, что белок патогена, который очень похож по размеру и форме на человеческий белок, также может связываться с этим человеческим рецептором. Однако при этом его посадка немного отличается, и он фактически искажает сигнализацию рецептора таким образом, что последующие сигналы становятся «странными» и часто благоприятствуют тому, чего хочет патоген, вместо нормальной человеческой сигнализации, которая обычно происходила бы через этот путь. Действительно интересный пример этого — исследование, в котором команда обнаружила, что вирусные инсулиноподобные пептиды могут активировать сигнальные пути человеческого инсулина и рецептора человеческого ИФР-1 (инсулиноподобного фактора роста 1).

Они выделили семейство вирусов, по-моему, это были Инвернавирусы. Надо вспомнить название вируса. Они выделили эти вирусы из образцов человеческой крови и, кажется, даже из образцов человеческого кала. Это вирусы, способные персистировать в организме человека. И они показали, что эти вирусы производят белки, которые очень похожи по размеру и форме на человеческий инсулин. Затем они провели серию очень хороших экспериментов на мышах и моделях, показав, что эти вирусные инсулиноподобные белки или пептиды могут связываться с мышиными рецепторами инсулина таким образом, что это изменяет метаболизм глюкозы у мышей, но изменяет его довольно сильно, искажая. Другими словами, вирусный пептид мог изменять работу рецептора хозяина таким образом, что это изменяло сигнализацию глюкозы в организме.

Эми Проал | Человеческий виром: драйвер старения (окончание)

Это может происходить множеством различных способов, когда белок патогена по размеру и форме похож на человеческий и может искажать практически любую сигнальную сеть в человеческом теле. В этом смысле стойкие патогены и производимые ими белки и метаболиты наиболее близки к тому, чтобы иметь возможность «взламывать» нас, брать под контроль наши собственные сигнальные пути и модулировать их в направлении, которое часто благоприятствует их собственной приспособленности, а не нашей. Теперь переключимся на теломеры.

Вот пример. Есть вирусы, связанные с укорочением теломер. Хороший пример – вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), который, опять же, является стойким вирусом, остающимся с людьми на протяжении всей жизни. В данном конкретном случае команда показала, что ВГЧ-6 интегрируется в теломеры, ближе к их концу. И в этом исследовании теломеры, в которые интегрировался вирус герпеса, были самыми короткими и нестабильными, что предполагает, что интеграция, вероятно, была связана с эрозией теломер.

Интересно, что интеграция вируса герпеса 6 типа в теломеры является частью механизма, с помощью которого вирус поддерживает свою латентность или способность оставаться относительно неактивным в организме. Иными словами, он фактически использует интеграцию в теломеру как механизм, чтобы оставаться в спящем состоянии и до некоторой степени скрываться от иммунной системы хозяина. Ряд герпесвирусов разделяют этот общий механизм, имея интегрированные в теломеры вирусные белки как часть своей латентности. Таким образом, очевидно, существует связь между нашими теломерами и активностью этих вирусов. Что касается эпигенома, об этом можно говорить целый доклад. Существует множество различных механизмов, посредством которых патогены влияют на характер метилирования, ремоделирование хроматина и другие процессы, опять же, через белки и пептиды, которые они создают.

Например, это очень простое исследование. Вы можете найти подобные статьи, в которых, например, команда обнаружила, что у людей, носивших цитомегаловирус (ЦМВ), наблюдалось ускоренное эпигенетическое старение, оцененное по эпигенетическим маркерам в исследовании, по сравнению с людьми, не являвшимися носителями вируса. То же самое было отмечено у людей, переболевших COVID несколько раз: у них, кажется, наблюдалось ускоренное эпигенетическое старение по сравнению с людьми, которые не подвергались воздействию вируса с течением времени. Таким образом, существуют довольно четкие связи между людьми, носителями стойких вирусов, и определенными изменениями и ускоренным эпигенетическим старением. Затем я хотела затронуть аспект когнитивных нарушений, связанных с вирусами и другими патогенами. Это интересное исследование, проведенное командой, которая проанализировала больничные записи из очень большой базы данных пациентов.

Они обнаружили, что вирусные, а также бактериальные и грибковые инфекции (они проанализировали записи за последние 10 лет или более) связаны с повышенным риском развития болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Это были два заболевания, где была довольно сильная связь между увеличением числа инфекций и развитием этих хронических состояний. Это аналогичная статья той же команды, которая также анализировала медицинские записи и обнаружила, что люди, которые чаще подвергались воздействию этих патогенов и переносили инфекции, снова с большей вероятностью имели не только болезнь Альцгеймера, но также наблюдался сигнал с БАС (боковой амиотрофический склероз), деменцией, рассеянным склерозом (который во многих исследованиях все чаще связывается с вирусной и бактериальной активностью) и даже частями болезни Паркинсона.

На этом этапе я хотела сделать паузу и сказать, что вы видите здесь респираторные вирусы, такие как грипп, и я думаю, это может сбивать людей с толку, потому что вы можете сказать: «Хорошо, я, кажется, понимаю, как я могу заразиться гриппом, и во время острой инфекции вирус может вызвать изменения, которые затрагивают мой мозг, мои митохондрии и тому подобное». Но одна из тенденций, которую мы много изучаем в нашей некоммерческой организации, и которую мы активно исследуем у людей после COVID, — это персистенция респираторных вирусов, как и других вирусов, которые, по крайней мере у некоторых людей, не полностью выводятся из тканей. Например, это группа исследователей, с которой я много работаю по COVID. Мы изучаем пациентов с хроническими симптомами после COVID.

И главное, над чем мы работаем у этих пациентов, — это понимание, не происходит ли у них неполное выведение вируса SARS-CoV-2 со временем. Вот статья, которую мы опубликовали около года назад. Мы искали очень простое объяснение, почему по крайней мере у некоторого числа людей сохраняются хронические симптомы после COVID. И мы обнаружили, что в растущем числе исследований у них все еще присутствуют небольшие количества вируса SARS-CoV-2, скажем, в тканях кишечника, в лимфатических узлах или в других местах, которые мы называем резервуарами. Не так часто в крови, но в небольших, связанных с тканями резервуарах, где вирус лучше защищен от иммунной системы. Другими словами, SARS-CoV-2 способен действовать как стойкий вирус, по крайней мере у некоторых людей.

Например, это исследование, опубликованное относительно недавно в Science Translational Medicine, проведено командой из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Это изображение ткани кишечника, по сути, ткани толстой кишки. Это человек с симптомами после COVID. И вы можете видеть здесь, например, на изображении справа, это человек через 676 дней после единственной известной инфекции COVID, о которой он сообщил. Розовым цветом показана основа вируса SARS-CoV-2. Фактически, это двуцепочечная РНК – розовая двуцепочечная РНК, которая образуется только при репликации вируса. Если вы находите ее в образце, это убедительно свидетельствует о том, что вирус был активен и реплицировался в ткани на момент забора образца.

А фиолетовые более светлые пятна вокруг розового – это иммунные клетки, которые проникли и скопились вокруг персистирующей двуцепочечной РНК вируса, все еще находящейся в ткани кишечника, до такой степени, что иммунные клетки скучиваются вокруг РНК, образуя почти гранулему. Эта группа фактически назвала это «короналомой», что довольно тревожно. Мы не знаем, сколько «короналом» находится в кишечнике людей, но это теперь реальное явление, подтвержденное большим количеством данных, показывающих, что вирус SARS-CoV-2, в частности, не выводится из ткани кишечника, поскольку кишечник очень насыщен рецепторами ACE2, которые вирус использует для проникновения, а кишечник довольно толерантен к организмам, поэтому иммунный ответ там не всегда такой сильный, как в других частях тела, чтобы полностью уничтожить каждый патоген, попадающий в эту область. Там может происходить персистенция респираторных вирусов.

Это еще один интересный пример, на мой взгляд, персистенции SARS-CoV-2. Это исследование, проведенное группой, которая получила образцы ткани языка (они брали небольшие биопсии) у людей с потерей вкуса после COVID. И у каждого человека в этом исследовании, у которого была потеря вкуса, они все еще находили вирус SARS-CoV-2 в образце ткани языка. Таким образом, была выявлена явная вирусная персистенция в ткани языка, связанная с воспалением. Опять же, потеря вкуса может быть связана с вирусной персистенцией. И это данные из статьи, которую я показывала ранее. Это просто больше исследований, которые обнаружили, что SARS-CoV-2 может персистировать в тканях или в некоторых случаях в крови в течение месяцев или лет после первоначального инфицирования. Интересная и тревожная часть заключается в том, что не у всех в этих исследованиях есть симптомы, и во многих случаях мы действительно находим персистирующую РНК или белок вируса SARS-CoV-2 у людей *без* симптомов.

И мы не знаем, что это значит. Это может означать, что это не большая проблема, или это может означать, что, как и другие вирусы, он может оставаться неактивным некоторое время, но вызывать заболевания позже. Это то, что мы продолжаем изучать. Это статистика или статья, опубликованная в 2022 году. Команда сообщила, что риск болезни Альцгеймера увеличился на 50-80% у пожилых людей, перенесших COVID. Это довольно тревожная статистика, предполагающая, что SARS-CoV-2 может способствовать росту заболеваемости болезнью Альцгеймера. И я немного расскажу о том, почему это может быть так, на следующих слайдах. Потому что то, что я показываю вам здесь, на мой взгляд, является одним из наиболее важных исследований, проведенных в мире изучения нейрокогнитивных нарушений и инфекций.

Это работа лаборатории Руди Танци из Гарвардской медицинской школы. В этой статье они показали, что бляшки, накапливающиеся в мозге при болезни Альцгеймера – амилоидные бляшки, которые мы обвиняли в болезни – на самом деле в их моделях (у них есть модели нейронов в чашке Петри и модели на мышах) выполняют функцию. Они функционируют как часть врожденного иммунного ответа, который формируется в ответ на бактериальные, вирусные или грибковые патогены, попадающие в ткань мозга. Другими словами, если вирус (в этом случае они вводили вирусы герпеса в свою модель нейронов в чашке) попадает в чашку, то амилоидные бляшки формируются как часть иммунного ответа, чтобы попытаться сдержать этот вирус. И они почти «поглощают» вирус в форме перекиси водорода или отбеливателя, так что он теперь заперт внутри амилоидной бляшки.




Таким образом, эти статьи показывают потенциальный сдвиг парадигмы в понимании причин болезни Альцгеймера: бляшка может формироваться по определенной причине, чтобы сдержать инфекцию, и, таким образом, у нее есть цель. Это исследование, проведенное той же командой, которое снова в их модели показало, что бета-амилоидные бляшки формировались в ответ на микробную инфекцию (бактериальную инфекцию) и даже в модели грибковой инфекции. По сути, кажется, что любой патоген может вызвать этот базовый врожденный иммунный ответ, который может формировать бляшки болезни Альцгеймера. Один из ключевых моментов, который следует учитывать, заключается в том, что модель, предполагающая наличие у амилоидной бляшки такой функции, имеет смысл, потому что если посмотреть на амилоидные бляшки, то даже у данио-рерио (зебрафиш), которые являются очень древними организмами, могут образовываться амилоидные бляшки.

И тогда можно подумать, что если бы бляшки были только пагубны, если бы амилоидные бляшки просто накапливались как патологический процесс сами по себе, то со временем они были бы «выкорчеваны», так что люди не сохранили бы способность образовывать амилоид на протяжении столь длительного эволюционного периода. Но люди образуют амилоид, что опять же предполагает, что эта консервативная способность образовывать амилоидные бляшки, вероятно, связана с тем, что у бляшки есть какая-то функция, которая, как кажется, связана с ее способностью сдерживать инфекцию. Поэтому многие команды сейчас работают над продолжением этих исследований. Это очень интересное исследование, вышедшее совсем недавно. Это работа команды Бена Зедхада из Университета штата Аризона. Он получил ткань из стенки кишечника пациентов с болезнью Альцгеймера. Это была ткань от людей, умерших от болезни Альцгеймера.

Затем он получил ткань блуждающего нерва тех же людей. Блуждающий нерв соединяет большинство основных органов туловища с мозгом. И затем он также получил ткань из мозга. И он обнаружил, что у пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых был специфический субтип микроглии (CD... типа 83-положительный, про-воспалительная активированная микроглия), именно у этих пациентов был цитомегаловирус (стойкий герпесвирус) в ткани кишечника, в ткани блуждающего нерва, а затем в ткани мозга, локализованный с амилоидными бляшками болезни Альцгеймера. Их вывод из этого исследования заключается в том, что очень вероятно, что вирус, находясь в кишечнике, может сначала инфицировать кишечник человека и оставаться в этой области тела какое-то время. Но со временем он может буквально «ползти» вверх по блуждающему нерву, используя его как «автомагистраль» в мозг.

И попав в мозг, он может вызвать образование амилоидных бляшек болезни Альцгеймера. Кстати, это изображения цитомегаловируса там, который в зеленовато-желтом цвете сконцентрирован в микроглии вокруг бляшек в мозге при болезни Альцгеймера. А это изображения цитомегаловируса на верхних слайдах. И вы можете видеть, особенно поразительные изображения вируса на последнем слайде справа от верхних слайдов, непосредственно в блуждающем нерве, что действительно невероятно. Итак, я хотела упомянуть, возвращаясь к захвату митохондрий, который я упоминала ранее, что когда патогены захватывают митохондрии, скажем, когда они инфицируют клетку мозга и неизбежно влияют на митохондриальную активность в этой клетке, они также создают больше липидов как часть этого процесса захвата. И вот что, на мой взгляд, интересно, это исследование.

Это команда, обнаружившая, что липидные капли, накапливающиеся в микроглии, чрезвычайно распространены или являются чрезвычайно распространенными в мозге при болезни Альцгеймера. До 50% микроглии в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, которых изучала эта команда (по-моему, они в Стэнфорде), содержали эти липидные капли. И эти липидные капли были чрезвычайно про-воспалительными, а клетки с липидными каплями экспрессировали больше активных форм кислорода и были более про-воспалительными, чем другая микроглия в мозге. Опять же, я просто хочу подчеркнуть, что захват липидных капель патогенами – это просто распространенный механизм. Поэтому всякий раз, когда вы видите липидную каплю, вы доходите до точки, когда хочется спросить: «Это не инфицировано?» Потому что, например, вот еще один пример.

Это изображение паразита Trypanosoma cruzi в зеленом цвете внутри или рядом с липидными каплями клетки. Итак, одна из вещей, которую мы пытаемся поощрить группу, изучающую липидные капли в микроглии при болезни Альцгеймера, сделать, это просто секвенировать липиды этих микроглий и посмотреть, содержат ли они какие-либо патогены. И я подозреваю, что содержат. Теперь перейдем к вопросу: что с этим делать? Если эти патогены могут это делать, если они могут персистировать в нас и вызывать воспаление, старение, эпигенетические изменения, если они могут захватывать наши сигнальные пути, если они могут вызывать все эти проблемы, что мы можем сделать, чтобы контролировать их? И существует множество очень простых вещей, которые мы можем сделать. На самом деле, так много вещей, что я не могу даже начать говорить обо всем.

Но это интересное исследование просто показывает, что даже существующие доступные противовирусные препараты могут сыграть большую роль в предотвращении деменции. Это группа из Тайваня, и они снова использовали популяционную базу данных медицинских записей. Они проанализировали записи пациентов, которым назначались валацикловир или другие противовирусные препараты для герпесвирусов, обычно выписываемые при герпесе на губах или иногда при генитальном герпесе. И они сравнили частоту деменции у людей, которые чаще принимали эти базовые противогерпетические противовирусные препараты, по сравнению с теми, кто их не принимал. И у людей, которые чаще принимали противогерпетические противовирусные препараты, была значительно ниже частота деменции, что убедительно свидетельствует о том, что даже существующие базовые противовирусные препараты могут предотвратить риск деменции.

Фактически, мы работаем над тем, чтобы Бен Зедхад, исследователь, который проводил работу по цитомегаловирусу, блуждающему нерву и мозгу, получил поддержку для проведения одного из самых очевидных клинических испытаний, которые когда-либо существовали. Это клиническое испытание существующего противовирусного препарата валацикловира у пациентов с преддеменцией для предотвращения прогрессирования до болезни Альцгеймера. Это отличное испытание, потому что у пациентов будут измерять биомаркер p-tau. Думаю, некоторые из вас о нем знают. Это биомаркер в крови, который позволяет отслеживать тау-белок с помощью анализа крови, что здорово. В этом другом исследовании ему удалось разработать биомаркер, позволяющий довольно точно отслеживать ответ на цитомегаловирус, также по крови.

Таким образом, в испытании он сможет отслеживать не только улучшение симптомов у пациентов при приеме валацикловира, но и буквально улучшение этих маркеров. Он даже проводит некоторые виды ПЭТ с ФДГ и другие исследования, чтобы можно было действительно сказать по окончании испытания: «Да, у этого человека деменция проявляется не так, как раньше». Некоторые из его пилотных данных уже показывают фактическое обратное развитие этих маркеров преддеменции у некоторых людей, прошедших это противовирусное лечение. Что, на мой взгляд, тоже интересно, так это то, что многие добавки и лекарства, уже используемые сообществом долголетия для улучшения здоровья (healthspan), являются теми же лекарствами, которые мы используем в мире борьбы с хроническими заболеваниями, связанными с инфекциями, для контроля инфекций.

Чтобы продемонстрировать это, я разместила на этом слайде некоторые из основных лекарств и добавок, которые можно получить через клиники, занимающиеся долголетием. Это, скажем, низкодозовый рапамицин, низкодозовый налтрексон, НПВС (нестероидные противовоспалительные средства), фибринолитические ферменты, которые они нашли, антиоксиданты, метиленовый синий, который многие принимают, поддержка NAD+, поддержка метилирования. Все эти вещи, которые люди делают для долголетия, на самом деле, интересно, являются основными методами лечения, которые мы используем в нашей клинике. Я один день в неделю являюсь научным директором клиники Mount Sinai, которая называется The Core. Это новая клиника, которая существует около года и занимается инновационным лечением пациентов с хроническими заболеваниями, связанными с инфекциями.

И основные методы лечения, которые мы используем, – это низкодозовый рапамицин, низкодозовый налтрексон, НПВС, фибринолитические ферменты. Мы, по сути, используем те же методы лечения, что и сообщество долголетия. Однако в нашем случае мы используем эти лекарства, опираясь на данные, показывающие, что они могут контролировать инфекцию. Например, что касается рапамицина, это очень интересное исследование. По сути, это группа, которая использовала рапалог (аналог рапамицина) – ингибитор mTORC1 и mTORC2. И они обнаружили пару интересных вещей. Они дали рапалог пожилым людям, которые в остальном были здоровы, и они принимали его несколько месяцев. В конце приема рапалога в низкой дозе им сделали прививку от гриппа, и у них был более выраженный ответ на вакцину, что говорит о более сильной иммунной системе.

Затем, что я нашел действительно увлекательным в этой статье, так это то, что они измерили экспрессию интерфероновых генов после того, как люди закончили прием низкодозового рапалога. И они обнаружили, что все эти различные интерфероновые гены были повышены. Интерфероны, по сути, являются, возможно, самыми важными компонентами иммунного ответа, которые удерживают вирусы под контролем. Например, интерфероны удерживают герпесвирусы в латентном состоянии. Таким образом, если вы можете повысить интерфероновую сигнализацию и поддерживать интерфероны в хорошем состоянии, вы можете, по сути, удерживать герпесвирусы в более неактивном состоянии. Это убедительно свидетельствует о том, что низкодозовый рапамицин может влиять на поддержание интерфероновой сигнализации и, следовательно, контролировать патогены. Это еще одно исследование, похожее на предыдущее, той же команды.

Интересно в нем то, что после приема рапалога наблюдалось некоторое снижение количества Т-клеток, экспрессирующих PD1, который является маркером истощения Т-клеток. Таким образом, Т-клетки, казалось, имели более сильный, более энергичный фенотип, что интересно. Опять же, это то,, что мы хотели бы видеть, если бы хотели лучше сдерживать инфекцию. Мы хотим, чтобы наши Т-клетки не были истощены. Мы хотим, чтобы они были активными. Поэтому тот факт, что, возможно, этот рапалог улучшил истощение Т-клеток, довольно удивителен. И, переходя к этим исследованиям, мы используем метиленовый синий для лечения людей с хроническими инфекциями, передающимися клещами. Например, когда люди болеют болезнью Лайма или сопутствующими инфекциями, такими как Bartonella или Babesia, которые также могут переносить клещи, основным методом лечения, который мы используем, является антимикробный препарат – метиленовый синий.

Он также обладает антимикробной активностью. Его используют при COVID. Все больше людей фактически начинают принимать метиленовый синий. Да, при заболевании COVID. Его использовали при лечении денге, при лечении вируса Зика. Так что метиленовый синий определенно обладает антимикробной активностью. Метформин – один из более широко используемых препаратов в мире лечения постковидного синдрома (long COVID). На самом деле, исследование, которое лучше всего демонстрирует эффективность лечения во время острой фазы COVID для предотвращения развития постковидного синдрома, — это испытание, в котором пациентам давали метформин. И пациенты, которые принимали метформин, когда у них был COVID, гораздо реже сталкивались с постковидным синдромом. Таким образом, метформин влияет на контроль вирусной активности.

Механизмы не полностью выяснены, но, честно говоря, эти препараты, такие как метформин и даже рапамицин, влияющие на функцию mTORC и, таким образом, имеющие другие эффекты на митохондриальный метаболизм, могут частично влиять на то, как патогены могут захватывать митохондрии. Это может быть, по крайней мере, один из способов, которыми некоторые из этих препаратов способны оказывать антивирусное, антимикробное, антипаразитарное действие. По сути, это то, о чем я хотела рассказать. Я не думаю, что мы сможем успешно увеличить продолжительность жизни и здоровую продолжительность жизни, пока не перестанем бороться с этим «взломом», осуществляемым хроническими патогенами. Я думаю, что сейчас, если у кого-то был бы компьютер с вирусом, мы бы поняли, что можно заменить оборудование, поставить новый жесткий диск, значительно улучшить ноутбук, сделать с ним все что угодно.

Но если у него вирус, который сильно портит код ноутбука, он просто не будет работать хорошо. Поэтому я считаю, что одно из ключевых направлений, которым нам нужно заняться, — это создание лучших диагностических инструментов, позволяющих понять, какие стойкие патогены присутствуют у людей и как они влияют на наш метаболизм, на процессы, такие как старение и апоптоз. И включить эти диагностические методы в отслеживание показателей, связанных со старением, которое многие люди уже проводят с течением времени. Если мы начнем это делать, я думаю, мы сможем нормализовать восприятие хронических инфекций как одних из факторов, способствующих изменениям в здоровой продолжительности жизни.

И тогда мы сможем использовать множество противовирусных средств, будь то лекарства, травы или другие методы лечения, всевозможные терапии, которые люди могут применять профилактически, чтобы не дать организмам или патогенам осуществлять большую часть того «взлома», который они делали бы в противном случае, если бы мы не работали над их контролем. В интересах вируса, чтобы мы жили долго, тогда мы сможем продолжать распространять вирус.

Есть ли случаи, когда вы видели, чтобы вирусы активировали пути долголетия?

Нет, я не уверена, что я понимаю эту логику, согласно которой они хотели бы, чтобы носитель жил вечно. В то же время, у разных вирусов разные стратегии, верно? Некоторые убивают вас. Эбола просто хочет вашей смерти. Другие вирусы хотят остаться в вас и посмотреть, смогут ли они, возможно, получить долгосрочную выгоду от этого. Так что, во-первых, это зависит от вируса. Не все они обязательно стремятся продлить время или повысить «приспособленность» носителя.

Я не знаю, и это интересная часть, я не знаю ни одного примера, в котором патоген, кажется, оказал официальное влияние на человека таким образом, что это способствует долголетию. Правда в том, что я полностью открыта для обнаружения подобных примеров, но на данный момент большинство существующих в литературе примеров идут в противоположном направлении, где патоген делает что-то более вредоносное, чем полезное. Думаю, нам нужно различать природные вирусы, которые эволюционировали для собственного выживания и размножения, и биооружие. Эбола – это биооружие, оно вышло из лаборатории. И SARS-CoV-2 тоже, это было биооружие. И они не обязательно созданы для продления собственного существования. Они созданы с прямой целью нанесения вреда организму. Когда другие вирусы, природные вирусы, наносят вред организму, это происходит случайно в процессе размножения.

Но когда биооружие наносит вред организму, это потому, что оно было спроектировано именно для этого.




Это правда. И я думаю, если вы посмотрите также на некоторые герпесвирусы и некоторые другие патогены, которые играют роль в старении, правда в том, что есть некоторые примеры, когда они использовались, например, в инъекционных препаратах. Есть статья MIT, которую я могу отправить позже группе. Она показывает, что иногда патогены действительно попадают в популяцию. Опять же, они не пришли от животных. Они пришли из лабораторных экспериментов. Они прошли пассирование. И некоторые герпесвирусы тоже могут иметь такое происхождение. Так что это достаточно весомое соображение. И я думаю, это одна из тех вещей, когда наша команда изучает постковидный синдром, и сейчас это трудно, потому что все устали от COVID, и мы много слышим об этом, верно? Но когда мы видим вирус SARS-CoV-2 все еще в тканях человека, это частично потому, что это «странный» вирус.

И потому что он был разработан для уклонения от иммунного ответа, и он это делает. И это частично причина, почему персистенция вируса, вероятно, происходит – из-за его «странности». И я думаю, мы надеемся, что в будущем, когда NIH и другие группы будут думать о том, что они хотят финансировать в плане понимания того, что делают хронические вирусы при хронических заболеваниях, возможно, мы сможем говорить об этих вещах вслух немного больше, в плане того, как мы можем подходить к их изучению. Потому что это не соответствует тому, что они могут делать, и некоторым механизмам, которые они могут запускать.

Что вы можете сказать конкретно о SARS-CoV-2? Есть ли определенные типы белков, которые, по вашему мнению, в большей степени ответственны за развитие некоторых из этих долгосрочных эффектов? Например, много внимания уделяется структурным белкам, таким как S-белок (спайк), E-белок (оболочка), M-белок (мембрана), N-белок (нуклеокапсид), но видели ли вы что-либо, указывающее на то, что неструктурные белки или вспомогательные белки потенциально вызывают некоторые из этих долгосрочных эффектов? И наблюдается ли такое в случае других инфекций и микробов после острой фазы?

Это очень хороший вопрос.

Правда в том, что спайк, наверное, худший. Но другие структурные белки не изучаются так активно, как спайк. Это неудобно, потому что спайк изучали гораздо больше, чем другие белки, поэтому у нас просто больше данных о том, какой ущерб может нанести спайк. Но правда в том, что есть пара вещей, которые делают спайк довольно плохим. Во-первых, честно говоря, это то, как он связывается с фибрином и фибриногеном.

Сейчас есть две хорошие статьи об этом. Он буквально цепляется за фибриноген, и это сложно, потому что тогда это начинает накапливаться, вызывая процессы свертывания, что приведет ко всевозможным проблемам, увеличивающим сосудистые эффекты вируса, которые являются одними из худших. Так что связь спайка с фибриногеном сейчас вызывает у нас беспокойство уже долгое время. Кроме того, спайк, кажется, способен действовать как суперантиген, иногда сильно искажая сигнализацию Т-клеток. Так что у спайка много проблем.

Поэтому я скажу, что спайк – худший, но правда в том, что нам нужно больше изучать и вспомогательные белки. Мы не должны исключать ни один из них.

Что насчет полезных кишечных бактерий или других микроорганизмов в кишечнике, которые эволюционировали вместе с человеком? Считаете ли вы, что они иногда могут способствовать долголетию, потому что это может быть в их интересах – способствовать долголетию?

Это отличный вопрос, и у меня не было времени включить микробиом в этот доклад.

Очевидно, я сосредоточилась на отдельных патогенах, верно? На отдельных вирусах и отдельных бактериальных патогенах, которые являются своего рода более крупными «двигателями». Но, конечно, у нас есть триллионы других организмов внутри нас и на нас. Я думаю, один из ключевых моментов здесь в том, что микробные сообщества похожи на экосистемы, как тропический лес или что-то в этом роде, верно? Они могут находиться в состоянии баланса. Очевидно, у всех нас есть микробиом, и вы можете быть олимпийским атлетом с хорошо функционирующим микробиомом. Все в балансе. Но он, очевидно, может стать дисбиотическим. Иными словами, организмы в совокупности смещаются в состояние дисбаланса, где все сигналы и все их взаимосвязи нарушаются.

Это может быть очень проблематично. Одним из самых больших стимулов для этого дисбактериоза является попадание в среду одного патогена. Например, скажем, SARS-CoV-2 задерживается в слизистой оболочке кишечника и создает там более воспалительную среду. Мы начинаем видеть, что кишечный микробиом у таких пациентов тоже начинает ухудшаться. Другими словами, отдельные патогены иногда могут быть «подстрекателями», которые снижают или нарушают иммунную среду таким образом, что это приводит к дисбиозу остальной части микробиома. Так что это еще одна вещь, которую они делают, и это негативно. Организмы в микробиоме сами по себе... зависит. Я имею в виду, они, очевидно, производят много нейротрансмиттеров. Они производят много метаболитов в организме, и микробы производят их даже больше, чем наши собственные человеческие гены.

Я думаю, в некоторых случаях, если мы будем рассматривать эти взаимосвязи разумно, мы сможем даже выбирать из микробных сообществ или определенных экосистем те, которые производят метаболиты и действуют таким образом, что это улучшает человеческую функцию. В этом случае я действительно думаю, что мы можем использовать микробиом потенциально как инструмент для улучшения долголетия. Но не отдельные патогены. Их активность, я считаю, мы всегда хотим уменьшать.

Можем ли мы даже изменить микробиом таким образом, чтобы противодействовать пагубным эффектам патогенных микроорганизмов?

Это определенно возможно. Например, один пример – вагинальный микробиом у женщин с ВИЧ. Женщины с уже дисбиотическим вагинальным микробиомом гораздо чаще заражаются ВИЧ при социальном контакте с инфицированным человеком, чем если у них сбалансированный вагинальный микробиом.

Это, вероятно, связано с тем, что вагинальный микробиом секретирует молочную кислоту и другие соединения, которые могут каким-то образом препятствовать более эффективной колонизации другими патогенами. Так что да, на самом деле возможно, что здоровое микробное сообщество может предотвращать проникновение или способность некоторых вредных отдельных патогенов захватывать сообщество. Так что да, верно, что здоровье микробиома может смягчать действие отдельных патогенов.

Я хотел спросить, в случае стойких вирусов, интегрирующихся в геном человека, таких как герпесвирусы, занимается ли кто-нибудь возможностью использования какого-либо симптоматического лечения, например, CRISPR, для удаления их из генома человека?

Да, это начинающаяся область исследований. Некоторые из лучших команд работают над ВИЧ прямо сейчас.

Они довольно успешно пытаются воздействовать на ВИЧ, который интегрируется в геном. Есть хорошие подходы на основе CRISPR, показывающие многообещающие результаты. Мы, фактически, да. Я думаю, что CRISPR будет очень важен для патогенов по двум причинам: для помощи с обратной интеграцией и в некоторых случаях для прямого разрушения их основы. Например, когда мы видим персистенцию SARS-CoV-2, РНК вируса присутствует в тканях, и мы спрашиваем: «Что мы можем сделать для этого пациента?» Мы можем дать ему «Паксловид» – лекарство, которое у нас есть. Но проблема в том, что «Паксловид» предотвращает, скажем так, проникновение в клетку. Он не просто препятствует ингибированию РНК. И дело в том, что многие из этих патогенов не распространяются так сильно от клетки к клетке, когда они латентны или еще как-то.

Нам просто нужно иметь возможность разрушать их основу более эффективно. Так что, по сути, подходы на основе CRISPR, которые могут напрямую воздействовать на генетический материал, – это будущее. Самая большая проблема с ними в том, что они должны быть хорошо нацелены на тип ткани, где вирус персистирует. Поэтому много работы ведется над тем, как доставить это в кишечник, как нацелить этот CRISPR или, например, антисмысловые олигонуклеотиды (это еще один метод, когда вы берете обратную последовательность того, что пытаетесь разрушить или нацелить, помечаете ее, а затем она связывается с РНК и как бы нейтрализует ее). Это еще одно направление, которое мы рассматриваем. Самая большая проблема сейчас – это доставка их в нужное место. Это одна из двух основных задач.

Есть ли способ, которым мы могли бы помочь вам в вашей работе, или есть ли какие-либо вызовы или возможности, которые вы видите в ближайшие пару лет?

Я думаю, на чем я хочу сосредоточиться... мы хотим предложить идеи для первых диагностических методов, которые можно разработать, чтобы помочь людям отслеживать наличие стойких патогенов и их влияние на определенные параметры старения в рамках отслеживания здоровья, которое многие люди начинают проводить. И я думаю, мы можем вернуться к вам с некоторыми из этих диагностических идей, потому что я считаю, что именно диагностика сделает эту проблему реальной для людей. Мы можем много говорить об этом теоретически, но пока человек не сможет измерить, что это происходит у него, я не обязательно думаю, что это получит большое распространение в сообществе долголетия. Так что это наше следующее направление работы.