Страдаете ли вы мигренями? Это может быть признаком метаболической дисфункции. Исследования показывают, что мигрени связаны с инсулинорезистентностью и нарушением функции митохондрий, что означает, что мозг не получает необходимой стабильной энергии. Когда мозг не может правильно использовать глюкозу, возникают хаотические процессы. Нейроны становятся сверхактивными, воспаление усиливается, и риск мигрени возрастает. Именно здесь на помощь приходят кетоны. Они обходят нарушенную систему усвоения глюкозы, легче снабжают мозг энергией, контролируют окислительный стресс и уменьшают воспаление. Некоторые исследования показывают, что кетогенные диеты и кетоны могут сократить количество приступов мигрени до 80%.
Если мигрени являются частью вашей жизни, возможно, пришло время обратить внимание на ваше метаболическое здоровье. Я, Бен Бикман, биомедицинский ученый и профессор клеточной биологии, сегодня мы рассмотрим тему, близкую миллионам людей, а именно мигрени. Мы будем анализировать ее через призму метаболизма, в рамках того, что все чаще называют метаболической психиатрией. Наш фокус — на том, как нарушения в энергетических системах, такие как инсулинорезистентность и функция митохондрий, играют ключевую роль в работе мозга и проявляются в расстройствах, относящихся к сфере психиатрии. Важно понять, как инсулинорезистентность влияет на этот процесс, как она связана с митохондриями, и каким образом кетоны и кетогенная диета могут облегчить состояние. Примечательно, что доказательства этого имеют давнюю историю. Изучение метаболизма — это не только снижение веса, но и основа функционирования нашего мозга.
В психиатрии возрастает интерес к метаболическим расстройствам как к первопричине многих состояний мозга, таких как депрессия, тревожность и, конечно, мигрени. Я не психиатр, а ученый-метаболист, но эти две области сходятся удивительным и полезным образом.
Что такое мигрень?
Мигрень — это не обычная головная боль. Это сложное неврологическое расстройство, характеризующееся повторяющимися приступами умеренной или сильной пульсирующей боли, обычно возникающей с одной стороны головы. Приступы могут длиться от нескольких часов до нескольких дней и часто сопровождаются другими физическими симптомами, такими как тошнота, рвота и крайняя чувствительность к свету, звукам или запахам. У некоторых людей перед приступом возникает фаза ауры, проявляющаяся зрительными нарушениями, такими как мелькающие огни или слепые пятна, или даже сенсорными изменениями, например, покалыванием в конечностях.
Мигрени удивительно распространены, затрагивая до 15% мирового населения, причем женщины сталкиваются с ними примерно в три раза чаще. Мы рассмотрим уникальную роль эстрогена в этом позднее. В контексте метаболической психиатрии мигрени вызываются не только стрессом или шоколадом, хотя эти факторы могут быть более значимыми, чем кажется. Они глубоко связаны с тем, как наш организм управляет энергией на клеточном уровне, вплоть до самих нейронов мозга. Чтобы по-настоящему понять мигрени в метаболическом контексте, давайте рассмотрим их подробнее. Мигрени включают несколько отдельных фаз: продромальная фаза (раннее предупреждение, проявляющееся изменением настроения или тягой к определенной еде), затем аура, собственно приступ, и, наконец, постдром, или, как его иногда называют, «похмелье». С метаболической точки зрения это связано с колебаниями энергии, как будто в энергетической системе мозга происходит короткое замыкание.
Чтобы глубже изучить метаболический аспект, рассмотрим переносчик глюкозы в мозге, а именно GLUT4. Это инсулинозависимый переносчик, находящийся преимущественно в нейронах коры головного мозга, гиппокампа, гипоталамуса и, в меньшей степени, даже в астроцитах — клетках, поддерживающих нейроны. Эти клетки хотя бы частично зависят от инсулина для транспортировки глюкозы, необходимой для энергии. Поэтому неудивительно, что инсулинорезистентность может усугублять перемещение глюкозы, приводя к хаотичной ее доставке и, как следствие, к неправильной работе нейронов из-за недостаточного снабжения топливом. Исследование, опубликованное в 2018 году, напрямую связывает инсулинорезистентность с повышенным риском мигрени, поскольку хронически высокий уровень инсулина способствует воспалению в мозге и усиливает чувствительность болевых путей.
Мозг можно сравнить с высокопроизводительным двигателем, потребляющим много топлива: он использует около 20% всей энергии организма, хотя составляет всего 2% от его веса. Когда подача энергии нарушается, двигатель начинает давать сбои. Теперь, имея общее представление о мигренях, их энергетической значимости и использовании топлива, давайте рассмотрим инсулинорезистентность, поскольку она удивительно актуальна. Исследования показывают очень сильную связь между инсулинорезистентностью и мигренями, особенно при их хронической частоте. У людей, страдающих постоянными мигренями, чувствительность к инсулину часто нарушена, и эта резистентность коррелирует с более высокой частотой и тяжестью приступов мигрени. Одно примечательное исследование десятилетней давности, проведенное среди женщин с хроническими мигренями, выявило значительно более высокую инсулинорезистентность в этой группе по сравнению с контрольной, что указывает на усугубляющую связь с нарушенным метаболизмом глюкозы в мозге.
Другой обзор подчеркивает, как инсулинорезистентность может связывать мигрени с сопутствующими заболеваниями, такими как ожирение, депрессия и даже когнитивные нарушения, например, на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Все это в совокупности указывает на то, что мигрени являются частью более широкого метаболического синдрома. По сути, когда мозг не может эффективно использовать глюкозу из-за инсулинорезистентности, это создает энергетический дефицит, который снижает порог для приступов мигрени. Другими словами, мозгу гораздо легче начать функционировать таким образом, чтобы вызвать мигрень, когда метаболизм нарушен. Существуют хорошо известные триггеры, и одним из наиболее распространенных является избыточное употребление углеводов. Это может значительно усугубить проблему. Колебания уровня сахара в крови усиливают нейрональную гипервозбудимость.
Например, исследование 2020 года показало, что отслеживание уровня глюкозы в крови выявило прямую связь между скачками глюкозы после обильного углеводного перекуса или сладкого и последующими приступами мигрени. Обзоры исследований подтверждают это: продукты с высоким гликемическим индексом, такие как сладости, вызывают мигрень у многих, в то время как диеты с низким гликемическим индексом стабилизируют уровень глюкозы в крови и снижают частоту приступов. Таким образом, нестабильность уровня глюкозы в крови при типичной высокоуглеводной диете выступает частым триггером мигрени. Помимо энергетического дефицита, инсулинорезистентность нарушает передачу сигналов серотонина, который является ключевым нейромедиатором для регуляции настроения и боли. Когда передача сигналов инсулина работает хорошо, то есть в условиях идеальной чувствительности к инсулину, инсулин усиливает выработку серотонина и способствует поглощению мозгом триптофана — ключевого предшественника серотонина.
Это происходит за счет выведения конкурирующих аминокислот из кровотока. Таким образом, аминокислоты, которые могли бы препятствовать попаданию триптофана в мозг, устраняются, когда инсулин работает эффективно. В результате этого достигается более оптимальная выработка и уровень серотонина, что помогает регулировать настроение, восприятие боли и даже порог, за которым сигнал превращается в полноценную мигрень. Существует и обратная связь: серотонин также может тонко настраивать секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы во время скачков глюкозы. Это означает, что так же, как инсулин регулирует секрецию серотонина, серотонин, в свою очередь, влияет на реакцию бета-клеток на глюкозные нагрузки и улучшает общую чувствительность к инсулину. В основе всего этого лежат сопутствующие заболевания, такие как ожирение.
Инсулинорезистентность связывает мигрени с ожирением, при котором избыточная жировая ткань выделяет провоспалительные цитокины, что может нарушать передачу сигналов инсулина, поскольку воспаление является одной из основных причин. Кроме того, это создает потенциальную нагрузку на митохондрии и вызывает окислительное повреждение. Еще одно важное исследование, опубликованное в 2020 году, показало, что у страдающих мигренями с избыточным весом улучшение чувствительности к инсулину с помощью изменений образа жизни снизило частоту приступов примерно на 50%. Важно отметить, что это произошло независимо от потери веса, то есть снижение веса не было необходимым условием для достижения такого эффекта. Это подчеркивает прямую роль инсулина в данном процессе. Женщины более подвержены мигреням, чем мужчины, отчасти из-за колебаний уровня эстрогена (основной формой которого является эстрадиол).
Колебания эстрогена на протяжении менструального цикла, беременности и менопаузы играют очень важную роль в развитии мигрени, при этом падение уровня эстрогена выступает значимым и реальным триггером приступа. Эта так называемая «отмена эстрогена», когда его уровень снижается (даже циклически, например, во время менструального цикла), объясняет, почему многие женщины испытывают мигрени прямо перед менструацией или в период перименопаузы. Снижение эстрогена повышает чувствительность мозга к боли, может нарушать диаметр кровеносных сосудов и кровоток, снижать уровень серотонина, что усиливает болевую чувствительность, и даже вызывать увеличение воспаления, поскольку эстрадиол также обладает противовоспалительным действием. Интересно, хотя, возможно, и неудивительно, что все это также может быть связано с инсулинорезистентностью, поскольку эстроген повышает чувствительность к инсулину. Таким образом, его потеря может привести к усилению инсулинорезистентности.
Понимание этого может помочь разработать целенаправленные меры, направленные на стабилизацию уровня эстрогена и инсулина, что, в свою очередь, стабилизирует поглощение глюкозы и в конечном итоге облегчит бремя и частоту мигреней, особенно у женщин.
Почему энергетический кризис так сильно бьет по мозгу?
Мозг является большим потребителем энергии; его потребности очень высоки. Митохондрии играют здесь ключевую роль. Эти маленькие органеллы внутри клетки генерируют АТФ — энергетическую валюту, на которую полагаются нейроны и все остальные клетки. При мигренях дисфункция митохондрий является повторяющейся темой. Исследования ясно показывают, что у людей с мигренями часто наблюдается нарушение функции митохондрий, что приводит не только к снижению выработки энергии (АТФ), но и к увеличению производства активных форм кислорода (АФК) — вредных свободных радикалов, способных повреждать клеточные мембраны, ДНК и другие структуры.
Окислительный стресс может вызывать кортикальную распространяющуюся депрессию — технический термин для волны нейрональной гиперактивности, лежащей в основе мигренозной ауры и боли. Комплексный обзор 2022 года подчеркнул, что аномалии митохондрий способствуют дефициту энергии в мозге при мигренях, делая нейроны более уязвимыми к триггерам. Более того, генетические исследования показывают связь между вариациями митохондриальной ДНК и предрасположенностью к мигрени, позволяя даже предсказывать, кто более вероятно столкнется с этим состоянием. Инсулинорезистентность по-прежнему актуальна и усугубляет этот процесс. В инсулинорезистентных клетках нарушается так называемый митохондриальный биогенез, то есть создание новых митохондрий. Исследования показывают, что высокие уровни инсулина через некоторые промежуточные этапы вызывают или форсируют митохондриальное деление.
Это приводит к тому, что митохондрии, представляющие собой длинные сетевые органеллы, распадаются на гораздо более мелкие, менее функциональные фрагменты. В области метаболической психиатрии решение проблем с митохондриальным здоровьем не просто желательно, оно необходимо для того, чтобы разорвать цикл мигреней. Обсуждение инсулина и митохондрий неизбежно приводит нас к кетонам, и это подходящий момент для перехода к общим решениям. Во-первых, данные свидетельствуют, что все, что улучшает чувствительность к инсулину, облегчает мигрени, снижая их частоту и тяжесть. Например, даже небольшие изменения в образе жизни, такие как регулярные физические упражнения, связаны с уменьшением количества приступов мигрени. Фармакологически существует очень мало лекарств, которые действительно улучшают чувствительность к инсулину. Многие так называемые метаболические или противодиабетические препараты просто снижают уровень глюкозы, иногда даже усугубляя инсулинорезистентность.
Таким образом, количество инсулинсенсибилизирующих препаратов очень невелико. Метформин, пожалуй, самый известный из них. Клиническое исследование 2020 года показало, что метформин в дозе 500 миллиграммов дважды в день снижает частоту и тяжесть мигреней, сопоставимо с более известными стандартными препаратами, используемыми для этих целей, возможно, с меньшими побочными эффектами. Однако стоит помнить, что метформин не лишен побочных эффектов.
Что, если перейти на альтернативное топливо?
Если метаболизм глюкозы является частью проблемы, что, если мы переключимся на альтернативное топливо, которое я называю предпочтительным топливом для мозга, – кетоны? Кетоны — это молекулы, которые организм производит при активном расщеплении жиров. При метаболизме жиров посредством бета-окисления (процесса расщепления жирных кислот) увеличивается вероятность образования кетонов. Это происходит во время голодания или длительного соблюдения низкоуглеводной диеты.
Однако это возможно только при низком уровне инсулина. Низкоуглеводная диета и отсутствие еды имеют общее то, что при них уровень инсулина низок. Когда инсулин низок, кетогенез (а перед ним липолиз и окисление жирных кислот) не подавляется, то есть мы снимаем барьер, позволяя этим процессам происходить. В отличие от глюкозы, для проникновения которой в клетки требуется инсулин, кетоны могут обходить этот путь и обеспечивать мозг беспрепятственным топливом. При мигренях кетоны показывают большой потенциал, стабилизируя подачу энергии и уменьшая воспаление. Известно, что кетоны улучшают функцию митохондрий, увеличивая выработку АТФ на единицу потребляемого кислорода и снижая образование активных форм кислорода. Таким образом, это напрямую противодействует дисфункции, о которой говорилось ранее. Кетоны также подавляют эксайтотоксичность — чрезмерное возбуждение нейронов, которое может модулировать болевые пути.
Обзор 2019 года, один из источников, на который опирается данное исследование, описывает множество механизмов, но в конечном итоге детально раскрывает, что кетоны, такие как бета-гидроксибутират, улучшают энергетический метаболизм мозга, снижают окислительный стресс и даже влияют на динамику митохондрий (их слияние или деление). Все это, конечно, способствует значительному улучшению частоты и тяжести мигреней. Это подводит нас к кетогенной диете — классическому плану питания с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов. Современные исследования показывают, что в некоторых случаях она может сократить частоту мигреней до 80%. Взгляд на историю этого вопроса показывает, что корни кетогенной диеты уходят в начало 1920-х годов. Первоначально разработанная в клинике Мэйо для лечения эпилепсии, вскоре обнаружилось, что она также помогает при мигренях. Одно из самых ранних известных исследований, датированное 1928 годом, называлось «Опыт применения кетогенной диеты при мигрени».
Диета была типичной кетогенной: с высоким содержанием жиров (таких как яйца, жирное мясо, сливочное масло, сливки), умеренным белком и очень низким содержанием углеводов (ограничение до 50 граммов), чтобы обеспечить кетоз. Кетоз подтверждался у пациентов, и они соблюдали диету в течение нескольких недель или месяцев. Хотя это было скорее тематическое исследование, результаты оказались впечатляющими: около половины участников почувствовали облегчение, а четверть из них достигли полной ремиссии, то есть их мигрени полностью прекратились. Например, в нем отмечалось, что у одного пациента после двух приступов мигрени в первую неделю диеты больше их не было. Интересно, что наилучшие результаты наблюдались у людей с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, что предвосхищает наше сегодняшнее понимание актуальности инсулинорезистентности.
В 1930 году в Журнале Американской медицинской ассоциации была опубликована еще одна статья под названием «Мигрень: результаты лечения кетогенной диетой в 50 случаях». Это исследование включало 50 взрослых с типичными мигренями, которые следовали схожему кетогенному режиму: 10–20 граммов углеводов, 1 грамм белка на килограмм веса тела, а остальное составляли жиры, часто достигающие сотен граммов в день. Кетоз был подтвержден. У 14 пациентов приступы были полностью подавлены, а у 25 других — значительно улучшились. Таким образом, около 80% участников показали очень положительные результаты. В то время клиницисты связывали это со стабилизацией уровня сахара в крови и снижением нейрональной возбудимости, проводя параллели с эпилепсией, и эти выводы остаются удивительно прогностическими и точными. Эти вековые усилия сместили фокус мышления в то время на метаболические аспекты.
Хотя эти исследования были элементарными и не представляли собой рандомизированные контролируемые испытания, они, тем не менее, согласуются с тем, что мы знаем сегодня: кетоны уменьшают воспаление и поддерживают митохондрии, увеличивая выработку АТФ и снижая окислительный стресс. К сожалению, эти данные были упущены из виду на протяжении десятилетий, но сегодня эта перспектива как никогда сильна и достигает новых высот. Действительно, в настоящее время метаанализ 10 исследований подтверждает, что кетоз, будь то от диеты или добавок, уменьшает количество дней с мигренью, ее тяжесть и интенсивность. Заслуживает внимания исследование 2019 года, в котором месячное соблюдение кетогенной диеты у около 100 пациентов привело к драматическому и стабильному снижению приступов примерно на 80%. Это, конечно, оставляет место для неметаболических или пока неидентифицированных метаболических причин мигрени.
Однако я твердо убежден, что нарушения метаболизма, такие как инсулинорезистентность и дисфункция митохондрий, являются настолько распространенными причинами, что стоит внимательно их изучать.
Что все это значит для вас?
В контексте метаболической психиатрии мигрени — это сигнал для проверки вашего метаболического здоровья. Если вы страдаете мигренями, пройдите тест на инсулинорезистентность: сделайте анализ на уровень инсулина натощак или рассчитайте свой показатель HOMA-IR. Вы также можете рассмотреть прием добавок для поддержания здоровья митохондрий, таких как коэнзим Q10 или рибофлавин, и обязательно обратить внимание на кетоны. Вы, безусловно, можете попробовать кетогенную диету, которая имеет столетние доказательства в свою поддержку, или любое другое диетическое вмешательство, способствующее улучшению чувствительности к инсулину. Существует и более простой путь — прием экзогенных кетоновых добавок.
Это может быть хорошим способом проверить, помогает ли метаболическое вмешательство при ваших мигренях, так как это то, что можно сделать немедленно. Если вы решите попробовать, рекомендуется использовать бета-гидроксибутират (БГБ), будь то в форме кетоновых электролитов или в чистом виде (иногда называемом БГБ-кислотой). Таким образом, мигрени, помимо боли, являются ранним сигналом мозга о метаболической проблеме. Устранив инсулинорезистентность, улучшив функцию митохондрий и используя кетоны (к которым мозг проявляет особую привязанность), вы, на мой взгляд, сможете восстановить контроль над здоровьем своего мозга и справиться с мигренями. В какой-то степени это знание с нами уже около столетия.
