Добро пожаловать в класс метаболизма. Я профессор Бенджамин Бикман, биомедицинский ученый и профессор клеточной биологии. Сегодня мы рассматриваем молекулу, которую большинство связывает с заболеваниями печени и желтухой, но которая играет увлекательную и недооценённую роль в метаболизме. Объект нашего изучения – билирубин. Вы, вероятно, уже слышали о билирубине, желтоватом пигменте, благодаря которому он стал известен. Однако его значение выходит далеко за рамки только окраски.
Билирубин образуется при распаде гемоглобина эритроцитов. Когда эритроцит достигает конца своего жизненного цикла, обычно около 120 дней, он разрушается в селезёнке. Гемоглобин состоит из двух компонентов, одним из которых является гем. При распаде эритроцита гем сначала превращается в биливердин, а затем – в билирубин. Этот процесс позволяет организму утилизировать железо и повторно использовать другие компоненты эритроцитов. Образовавшийся билирубин поступает в кровь, где транспортируется альбумином, который направляет его в печень. В печени билирубин подвергается заключительному этапу – конъюгации, при которой он связывается с глюкуроновой кислотой и становится растворимым в воде.
Благодаря этому процессу билирубин выводится с желчью в кишечник, а затем удаляется из организма с калом. Однако его путь на этом не заканчивается. Часть билирубина может всасываться обратно в кровь благодаря энтерогепатической циркуляции, возвращаясь в печень вместе с некоторыми метаболитами. Находясь в кишечнике, билирубин под воздействием микробиоты превращается в уробилиноген, который может быть реабсорбирован и выведен с мочой, придающей ей характерный желтый цвет, или превращён в стеркобилин – коричневый пигмент, определяющий цвет кала. Переработка и рециркуляция билирубина помогают поддерживать его оптимальный уровень и позволяют молекуле выполнять функции, выходящие за рамки простого отхода.
В последние годы исследования показали, что билирубин – гораздо больше, чем просто побочный продукт распада эритроцитов. Несмотря на традиционное негативное восприятие, связанное с желтухой, высокими концентрациями билирубина, его биологическая роль оказывается гораздо сложнее. Желтуха возникает при накоплении билирубина в крови из-за недостаточной переработки в печени, что может быть следствием заболеваний печени, обструкции желчных протоков или ускоренного распада эритроцитов при гемолитической анемии. Нерастворённый билирубин, не пройдя конъюгацию, способен пересекать гематоэнцефалический барьер и накапливаться в нервных тканях, что особенно опасно для новорожденных, поскольку может привести к керниктерозу – нейротоксическому состоянию с повреждением мозга и нарушением слуха.
Современные исследования свидетельствуют о том, что билирубин обладает важными антиоксидантными и метаболическими регуляторными свойствами. Одним из наиболее значимых открытий является его мощный антиоксидантный эффект. Билирубин способен нейтрализовать реактивные кислородные виды (ROS), вызывающие окислительный стресс – фактор, способствующий развитию хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые нарушения, нейродегенерация и резистентность к инсулину.
Как билирубин реализует свои антиоксидантные свойства?
Билирубин циклически переходит из окисленной формы (биливердина) в восстановленную, что позволяет ему непрерывно улавливать свободные радикалы и снижать окислительное повреждение тканей, включая поджелудочную железу и кровеносные сосуды. Кроме того, исследования выявили прямое взаимодействие билирубина с ферментами семейства NADPH-оксидаз, продуцирующими ROS, и его способность подавлять их активность. Дополнительно, билирубин активирует транскрипционный фактор NRF2, регулирующий экспрессию множества антиоксидантных генов, что усиливает его защитное воздействие.
При изучении противовоспалительных свойств билирубина возникают следующие вопросы: Существует ли разумное объяснение повышенного уровня билирубина у новорождённых? Могут ли повышенные уровни окислительного стресса требовать компенсации? Могут ли эффекты билирубина способствовать противовоспалительной защите организма?
Возможно, повышение уровня билирубина у новорожденных является адаптивным механизмом, помогающим справляться с окислительным стрессом и воспалительными процессами. Хотя избыток билирубина опасен, если он не подвергается конъюгации, его некоторое повышение может обеспечивать защитное действие. Билирубин также оказывает противовоспалительное влияние, ингибируя ключевые сигнальные пути.
Он подавляет активацию фактора NF-κB, который регулирует синтез многочисленных провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и интерлейкины. Снижение активности NF-κB ведет к уменьшению воспалительной нагрузки, что особенно важно при метаболических нарушениях, сопровождающихся хроническим воспалением, например, при ожирении. Кроме того, билирубин улучшает функцию регуляторных Т-клеток, участвующих в подавлении избыточных иммунных реакций и поддержании гомеостаза. Окислительный стресс и воспаление играют решающую роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из наиболее весомых аргументов в пользу защитной функции билирубина служат исследования синдрома Жильбера – генетического состояния, обычно считающегося доброкачественным, при котором изменения в уровне билирубина могут оказывать определённое защитное действие.
