Здравствуйте, уважаемые участники! Добро пожаловать в биотехнологическую группу Forsight. Сегодня нам невероятно повезло – с нами присутствует Питер Лицкий, который учился в Московском университете и Цюрихском университете, где занимался вирологией, а сейчас работает в Гонконгском университете. Он разработал гипотезу патогенного контроля старения. Питер, благодарим вас за участие, и мы с нетерпением ждём вашей презентации. Здравствуйте, всем! Спасибо, что пришли. Я хочу обсудить, почему мы стареем, и рассказать о ходе поисков парадигмы старения. Во-первых, старение является сопутствующим фактором риска для множества заболеваний, так называемых возрастных болезней. Частота сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера, рака и прочих заболеваний заметно возрастает с годами, поэтому старение должно занимать центральное место в вопросах общественного здравоохранения.
Однако, если посмотреть на финансирование, ситуация оставляет желать лучшего – Национальный институт старения получает всего 9% бюджета, и лишь малая доля этих средств направлена на фундаментальные исследования старения, тогда как основное внимание уделяется болезни Альцгеймера. Геральд Шански недавно опубликовал статью, в которой утверждал, что современная реальность исчерпала возможность продлить человеческую продолжительность жизни. В прошлом веке средняя продолжительность жизни росла, а сейчас, похоже, наступило плато. Для дальнейшего роста необходим прорыв в медицине. Эрик Верден, один из ведущих исследователей в области старения, отреагировал на это, заявив, что данное исследование должно заставить нас переосмыслить энтузиазм по поводу продления жизни и вместо этого сосредоточиться на улучшении «здоровой жизни» – то есть не просто увеличении количества прожитых лет, а повышении качества жизни до самого конца.
Директор крупной благотворительной организации Evolution, Михмут Хан, также подчеркнул: «Я хочу дойти до своей могилы пешком», то есть оставаться в полном здравии до самого конца жизни и затем быстро уйти из неё. Таким образом, вместо борьбы с коренной причиной старения, многие пытаются справиться с экспоненциальным ростом патологических процессов в организме – будь то болезни сердца, артрит или нарушения работы почек, даже если некоторые из них не отображены на слайде. Подобно тому, как попытка лечить кашель, жар и головную боль одновременно не избавит от COVID, такой подход неэффективен. Удивительно, но мы до сих пор не знаем, что такое старение. Совсем недавно крупная группа авторов под руководством Владимира Владашви провела опрос экспертов, и на вопрос «Что такое старение?» каждый дал совсем разные, зачастую расплывчатые ответы. Единственное общее заключение – отсутствует адекватное определение старения, что является критическим препятствием на пути борьбы с этим процессом.
Найти верную парадигму крайне важно. Если старение вызвано накоплением повреждений, подобно энтропии, то необходимы методы их восстановления. Если же оно является генетически запрограммированным процессом, то надо выявить этот «механизм самоубийства» и отключить его. Эти два подхода принципиально различны: одно требует восстановления структуры, другое – подавления программе. Неправильный выбор стратегии может привести к тому, что 99% усилий окажутся напрасными. При этом большинство исследователей склоняются к модели накопления повреждений, которую я считаю ошибочной. Еще один важный вопрос – возможно ли омоложение организма? В прошлом году в институте Forsight мы устроили дебаты на эту тему, закончившиеся ничьёй. Спорили, можно ли восстановить молодость у людей.
Практическая суть в том, что в одном случае приходится пытаться омолодить пожилых мышей, а в другом – заморозить процесс старения у животных среднего возраста. Несмотря на споры, ответа до сих пор нет, а результаты голосования оказались практически поровну, что заставляет сомневаться в возможности значительного омоложения. Я пытаюсь ответить на вопрос «Что такое старение?» с помощью серии простых вопросов. Первый из них – почему различные виды стареют с разной скоростью? Например, крыса живёт максимум 2–4 года, тогда как белка, обладающая похожими размерами и рационом, может дожить до 20 лет. Традиционное объяснение основывается на том, что эффективность систем устранения повреждений приспособлена к конкретной экологической нише за счёт факторов вроде внешней смертности, времени до половой зрелости и скорости метаболизма. Однако это объяснение не охватывает всю картину.
Среди мелких животных, помимо крыс и белок, встречается и голая землекопка, практически не подверженная старению, а также сумчатые, умирающие вскоре после первого размножения (например, северные квобалы) – явления, которые традиционные модели не способны полно объяснить. Если рассматривать стареющий организм, то повреждения действительно накапливаются. Но подобные повреждения наблюдаются и при других заболеваниях, например, при COVID. Никто не предлагает лечить COVID, взявшись устранять каждое повреждение по отдельности – такой подход неэффективен. Поэтому для рационального понимания наблюдаемых явлений, я обращаюсь к эволюционным концепциям, ведь, как известно, ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции.
Современные эволюционные представления о старении во многом базируются на концепции «тени отбора». Суть её в том, что животные умирают от хищников, голода, холода и других внешних факторов, а лишь немногие доживают до возраста, когда проявляются эффекты старения, что делает влияние старения нейтральным для селекции. Однако эта модель предсказывает, что в дикой природе животные не должны стареть – а на практике наблюдается, что пятилетние особи имеют значительно меньшую вероятность смерти по сравнению с 14-летними, причём те, что доживают до 14 лет, встречаются. Если бы существовала мутантная линия с менее крутой кривой смертности, она имела бы эволюционное преимущество, но причина отсутствия таких вариантов в данной модели остается неясной. Георг Уильямс предложил гипотезу антагонистической плеиотропии, согласно которой существуют гены, полезные в молодости, но вредные в старости. Так, они способствуют успешному размножению большинства особей, но наносят ущерб лишь малой части долгоживущих организмов. Проблема этой гипотезы в том, что до настоящего времени не найден ни один ген, демонстрирующий неизбежную двойственную функцию, когда полезное свойство невозможно разъединить с вредным эффектом. Все приведённые примеры не выдерживают критики, поскольку эволюция вполне могла бы разорвать такую связь.
Следующим этапом в развитии идей стала теория «одноразового тела» Томаса Кирхвуда, которая предполагает фундаментальный компромисс между продолжительностью жизни и размножением. Энергия в этом случае является главным ресурсом: энергию можно направить либо на размножение, либо на восстановление повреждений. Если организм чрезмерно инвестирует в размножение в ущерб ремонтным механизмам, он производит больше потомства, и быстрые размножители получают эволюционное преимущество. Однако данная модель имеет как математические, так и биологические проблемы. Например, при избыточном питании, когда энергия достаточна для и размножения, и восстановления, увеличение ресурсов часто не приводит к увеличению продолжительности жизни. Кроме того, наблюдается, что самцы живут короче, чем самки, несмотря на меньшие затраты энергии на размножение, а виды, обитающие в стабильных условиях (например, в арктических пещерах или глубокой воде), зачастую характеризуются большей продолжительностью жизни.
Все современные модели, объясняющие старение через призму компромиссов, в итоге опираются на две весьма спорные теории, не способные полностью объяснить наблюдаемую вариабельность между видами. Кроме того, классические модели не учитывают тот факт, что у социальных насекомых матки могут жить в десятки раз дольше рабочих, несмотря на идентичный геном, а голые землекопы практически не стареют, что остаётся необъяснённым. Сторонники моделей, рассматривающих старение как сугубо негативный процесс, отвергают идею омоложения: если бы омоложение было возможно, эволюция уже бы его изобрела, особенно в благоприятных условиях, когда старый организм получает доступ к изобилию ресурсов. Отсутствие омоложения в природе свидетельствует о том, что он, вероятнее всего, механистически невозможен, что ставит под сомнение перспективы его достижения с помощью биотехнологий. Именно поэтому я считаю, что старение не является программой.
Как вы объясняете игнорирование данных о молекулярных паттернах долголетия и повреждений, учитывая, что мы видим накопление мутаций, эпимодификаций и укорачивания тел, а также различия в продолжительности жизни между видами?
Спасибо за вопрос. Прежде всего, накопление повреждений не обязательно является причиной старения, поскольку подобные изменения наблюдаются и при других заболеваниях. Хотя эпигенетические и транскриптомные паттерны действительно меняются с возрастом, вмешательство в эти процессы не приводит к полному устранению старения. Это указывает на то, что старение имеет запрограммированный компонент, который эволюционно закреплен и не может быть легко разрушен, даже если в отдельных генах происходят мутации.
Как вы оцениваете гипотезу антагонистической плеиотропии в свете ваших идей о программируемом старении?
Действительно, деление старения на репродуктивное и нерепродуктивное выглядит искусственным. Репродуктивное старение – неотъемлемая часть общего процесса, а не отдельное явление, возникающее до нерепродуктивного старения. Нельзя объяснить отсутствие селективного давления на старение тем, что возрастная потеря репродуктивной функции предваряет старение всего организма.
Почему вы включаете патогены в модель старения, если более простое объяснение адаптивности старения связано с приспособлением к меняющейся среде?
Модели, связывающие адаптивность старения исключительно с быстрыми изменениями окружающей среды, требуют, чтобы эти изменения происходили настолько стремительно, что родители не успевали адаптироваться к новым условиям для своих потомков. Кроме того, они часто не учитывают особенности сексуального размножения, при котором генетические комбинации могут быстро перераспределяться. Наша модель, включающая влияние патогенов, лучше соответствует природным наблюдениям, таким как разница в продолжительности жизни у социальных насекомых, и объясняет, как инфекции могут влиять на эволюционную динамику, способствуя закреплению программируемого старения.
Насколько лабораторная работа в вашем исследовании представляет собой узкое место по сравнению с анализом данных? Вы испытываете разочарование от рутинной экспериментальной работы, или это не замедляет ваш прогресс?
Я обучался в области вирологии, проводил эксперименты в условиях BSL-3, и мне нравится работа в лаборатории. Конечно, эксперименты на лавке могут быть медленными и утомительными, но благодаря работе студентов и коллег они не становятся основным сдерживающим фактором. Если бы у меня было неограниченное количество ресурсов и времени, я бы сосредоточился на изучении иммунной системы, поскольку считаю, что омоложение организма в первую очередь зависит от её иммунного состояния.
Если быть инвестором, вы бы вложились в терапии, направленные на удаление сенесцентных клеток, или считаете, что они обречены?
Да, я бы инвестировал в такие терапии. Важно отметить, что полезная функция сенесцентных клеток проявляется лишь в короткий период после их возникновения. После этого они начинают накапливаться, что приводит к патологическим изменениям, поэтому устранение избытка сенесцентных клеток может оказаться эффективным способом улучшить состояние организма.
Как отличить прямые последствия инфекции, ведущие к сокращению продолжительности жизни, от вторичных эффектов ответной реакции организма, направленной на снижение негативного воздействия патогенов?
Хороший вопрос. Известно, что хронические инфекции, например, ВИЧ или хронический гепатит, ускоряют «старение» по биологическим часам. По нашей модели, хроническое инфицирование служит сигналом, заставляющим организм «решить», что его время истекает, что приводит к ускорению процессов старения. Подобные эффекты наблюдаются и при хроническом воспалении, не всегда вызванном патогенами. Однако экспериментально разделить прямое воздействие инфекции и вторичную реакцию организма сложно, так как иммунная система одновременно участвует в борьбе с патогенами и в модуляции процессов старения. Вы смешиваете понятия старения, смертности и долголетия.
Как объяснить, что эволюционный переход от состояния «нестарения» к состоянию «старения» не является адаптивным, и почему различия в продолжительности жизни между видами могут быть адаптивными без свидетельств программируемого старения?
Действительно, я фокусируюсь на параметре продолжительности жизни как отражении процессов старения. Разница между непрограммированным накоплением повреждений и программируемым старением заключается в механистической основе: если старение является полноценной программой, оно должно быть встроено в геном и проявляться универсально. Однако наблюдения показывают, что, несмотря на существенные различия в сроках жизни между видами, базовые механизмы старения сохраняются, что указывает на эволюционно закреплённый характер этого процесса. Адаптивные изменения в продолжительности жизни, например, у летучих мышей или воробьев, говорят о том, что организм оптимизирует своё распределение энергии для выживания и размножения, но это не исключает наличие запрограммированных аспектов старения.
