Прополис – это смолистая смесь со сложным химическим составом, производимая пчелами из различных растительных источников. В последние десятилетия прополис подвергся обширным исследованиям, и многочисленные исследования подтвердили его противовоспалительные, антиоксидантные, противомикробные и ранозаживляющие свойства. В последнее время, в связи с экспоненциальным увеличением числа пациентов с метаболическими заболеваниями, также растет интерес к изучению противодиабетических, антигиперлипидемических эффектов и эффектов прополиса против ожирения. Целью этого обзора было оценить потенциальную роль прополиса в профилактике и лечении метаболических заболеваний, таких как сахарный диабет, дислипидемия и ожирение. Доклинические фармакологические модели in vivo и in vitro, исследующие антидиабетические, антигиперлипидемические и и эффекты прополиса против ожирения были рассмотрены с акцентом на предполагаемые механизмы действия нескольких химических компонентов. Кроме того, были представлены доступные клинические исследования и оценка профиля безопасности прополиса.
Продукты пчеловодства использовались с древних времен как важные биоресурсы из-за их широко полезных свойств. Египтяне, греки и римляне сообщили о биологических свойствах прополиса для заживления повреждений. Аристотель, Диоскорид, Плиний и Гален описали некоторые лечебные свойства прополиса и использовали прополис в качестве антисептика и дезинфицирующего средства для полости рта, а также для заживления ран. В средневековье такое применение прополиса было распространено арабскими врачами. Инки использовали прополис как жаропонижающее средство. С 18 века прополис впервые был включен в Лондонскую фармакопею как официальный препарат. Между 17 и 20 веками прополис стал популярен в Европе благодаря своей антибактериальной активности. Во время Второй мировой войны прополис использовался как противомикробное и противовоспалительное средство.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения, от 70% до 95% населения из развивающихся стран используют натуральные продукты в качестве терапевтической альтернативы. В настоящее время прополис доступен в форме капсул, экстракта, жидкости для полоскания рта, пастилок для горла, кремов и порошка, а также в составе косметических препаратов и продуктов здорового питания. Широкое применение прополиса в современной медицине обусловлено его разнообразными фармакологическими и биологическими свойствами, такими как антибактериальные, противогрибковые, противовирусные, противопротозойные, антиоксидантные, спазмолитические, вяжущие, противовоспалительные, обезболивающие, противоопухолевые, иммуностимулирующие и гепатопротекторные свойства.
В последнее время из-за экспоненциального роста числа пациентов с метаболическими заболеваниями, которые могут привести к серьезным или даже смертельным сердечно-сосудистым осложнениям, прополис также был протестирован in vivo и in vitro на противодиабетические, антигиперлипидемические эффекты или эффекты против ожирения с многообещающими результатами. Целью этого обзора было представить доклинические, клинические данные и данные о безопасности, связанные с потенциальной ролью прополиса в профилактике и лечении метаболических заболеваний, с выделением также имеющихся механистических исследований отдельных химических компонентов.
Химический состав прополиса сильно зависит от географического положения. Ботаническое происхождение и химический состав прополиса имеют тесную взаимосвязь, что приводит к большим различиям в составных частях прополиса. На протяжении многих лет проводились обширные исследования различных молекул, идентифицированных в составе прополиса, и до 2018 года было зарегистрировано более 850 соединений, 305 из которых были выделены впервые в период с 2013 по 2018 год. Азии), количество составляющих постоянно увеличивается, в исследованиях, опубликованных между 2018 и 2021 годами, сообщается о новых соединениях, таких как новые флаваноны и производные фенантрендиола в африканских образцах и новые пренилфлавоноиды в азиатских образцах.
Как правило, образец прополиса содержит в среднем 80–100 различных компонентов. Специфические соединения прополиса – это фенольные соединения (флавоноиды в качестве основных компонентов, фенольные кислоты и их сложные эфиры, фенилпропаноиды), терпены и терпеноиды, кетоны, ароматические альдегиды и спирты, белки, жирные кислоты, восковые кислоты, аминокислоты, углеводороды, стероиды., стильбены, сахара, витамины, минералы и ферменты. Фенольные соединения считаются наиболее типичными биологически активными составляющими прополиса, особенно тополя. Было обнаружено, что они составляют в среднем около 28% (± 9%) от всей массы прополиса тополя, среди которых 8% (± 4%) составляют флавоны / флавонолы и 6% (± 2%) – флаваноны / дигидрофлавонолы. Другие соединения, такие как флавоноидные гликозиды, алкалоиды и дубильные вещества, были недавно открыты. Основные химические соединения прополиса представлены в Таблице 1.
Для каждого из семи типов прополиса несколько соединений специфичны, хотя фенольные соединения (флавоноиды, ароматические кислоты и их сложные эфиры) характерны для прополиса, полученного из регионов с умеренным климатом (Европа, Азия, Северная Америка), и терпеноидов для полученного из тропических (Бразилия, Африка) и Средиземноморья.
Прополис тополя производится в зонах умеренного климата, и основными ботаническими источниками являются экссудаты почек видов Populus, в основном Populus nigra L.. Она состоит в основном из флавоноидов (Chrysin, галангин, пиноцембрин, pinobanksin, pinobanksin-3- O – ацетат, пиноцембрин халкон, кверцетин, кемпферол, апигенин, нарингенин), фенольные кислоты, а также их сложные эфиры, сесквитерпены.
Прополис березовый производится в России из почек березы и состоит в основном из флавонов, флавонолов, флавононов и сесквитерпенов.
Бразильский зеленый прополис, самый популярный тропический тип прополиса, происходит из листьев Baccharis dracunculifolia DC. В последнее время бразильский красный прополис образуется из красных смолистых выделений на поверхности и в отверстии ответвления Dalbergia ecastophyllum (L.) Taub был открыт. Зеленый и красный прополис являются наиболее распространенными из 13 типов бразильского прополиса и состоят из пренилированных фенилпропаноидов (в частности, артепиллина C, бакарина, друпанина в зеленом прополисе), фенольных кислот, п-кумаровых кислот, дитерпеновых кислот, кемпферида, апигенина, изосакуранетина., и обычно для красного прополиса, формононетина, изоликвиритигенина, биоханина А, даидзеина, вестита.
Другой тропический тип прополиса, Clusia propolis или кубинский красный прополис, происходит из смолы, выделяемой цветами различных видов Clusia, обитающих на Кубе и в Венесуэле. Он богат изофлавонами, изофлаванами, флавоноидами и изопренилированными бензофенонами.
Тихоокеанский прополис или тайваньский зеленый прополис, обнаруженный на Тайване, Окинаве и Индонезии, происходит из плодов Macaranga tanarius (L.) Müll. Арг.. Этот тип прополиса характеризуется наличием пренилированных флавоноидов (прополинов, прокинавана, нимфеола, изонимфеола).
Специфика средиземноморского прополиса, который, по-видимому, происходит из кипариса, заключается в высокой концентрации терпеноидов (в основном, тотарола и дитерпеновой кислоты: изокупрессовой, коммуникативной, пимаровой, имбрикатолоидной, абиетиновой кислот). Этот тип встречается в Греции, Мальте, Сицилии, Турции и Алжире. Если этот прополис получают исключительно из кипарисов, экстракт не содержит ни флавоноидов, ни фенольных кислот, а только дитерпен, тотарол и тотаролон в высоких концентрациях.
В последние десятилетия прополис приобрел широкую популярность как функциональная пища и диетическая добавка. Для экстракции прополиса в коммерческих целях основными используемыми растворителями являются этанол, глицерин и вода, также доступны другие растворители. Этанол в настоящее время является наиболее используемым растворителем для получения экстрактов прополиса с низким содержанием парафина, богатых биологически активными соединениями. В последнее время были изучены новые методы извлечения прополиса, призванные заменить традиционный метод этанольной экстракции. Одним из наиболее многообещающих методов является сверхкритическая жидкостная экстракция, которая обладает способностью сохранять антиоксидантные свойства полученных экстрактов прополиса за счет использования низких температур, что является важной характеристикой для фармацевтической и пищевой промышленности.
В моделях in vivo на животных, используемых для оценки противодиабетического эффекта прополиса, использовался стрептозотоцин (STZ), аллоксан, D-глюкоза или фруктоза, чтобы вызвать определенные патологические изменения в метаболизме глюкозы, ведущие к хронической гипергликемии, ключевому фактору, связанному с сердечно-сосудистыми осложнениями. В этих исследованиях введение прополиса уменьшало повышение уровня глюкозы в крови и уменьшало инсулинемию с защитным действием на бета-клетки поджелудочной железы при химически индуцированном сахарном диабете. Кроме того, несколько исследований in vitro продемонстрировали ингибирующее действие прополиса на несколько ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы (альфа-глюкозидазу, мальтазу или альфа-амилазу), с уменьшением пищеварительной абсорбции глюкозы, что также может способствовать общему противодиабетическому эффекту.
Для оценки эффектов прополиса при дислипидемии в большинстве экспериментальных моделей in vivo использовалась диета с высоким содержанием жиров, чтобы вызвать повышение концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, и только в одной модели нитрат натрия использовался для индукции гиперхолестеринемии. Другой экспериментальный подход заключался в использовании генно-инженерных животных, таких как трансгенные мыши APOE2 или LDL r – / -, у которых развивается тяжелая дислипидемия из-за изменений ферментов и рецепторов, участвующих в метаболизме холестерина. Во всех экспериментах введение прополиса снижало концентрацию общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Кроме того, прополис оказался защитным от развития повреждений аорты и артериального атерогенеза у трансгенных животных.
Экспериментальные модели, использованные для изучения эффекта прополиса против ожирения, использовали мышей C57BL / 6J, у которых увеличение веса было вызвано диетой. Лечение прополисом вызывало снижение прибавки массы тела и усиление термогенеза в жировой ткани, а также уменьшение накопления висцеральной жировой ткани.
У пациентов с диабетом существует значительный риск макрососудистых или микрососудистых осложнений с высоким уровнем смертности и ухудшением качества жизни. Несколько рандомизированных контролируемых исследований (Afsharpour et al., 2019; Zakerkish et al., 2019; Samadi et al., 2017) доказали, что пероральный прием прополиса в течение не менее 2 месяцев у пациентов с диабетом вызывает снижение уровня глюкозы в крови натощак (FBG). и гликозилированный гемоглобин (HbA1C), которые считаются важными предикторами сосудистых осложнений, поэтому демонстрируют значительный защитный эффект при сахарном диабете. Однако другие клинические исследования (Zhao et al., 2016; Fukuda et al., 2015) не показали значительного влияния на сам уровень глюкозы у пациентов с диабетом, получавших прополис, но продемонстрировали снижение окислительного стресса и воспаления с благоприятными последствиями для длительное ведение сахарного диабета. Различия между клиническими исследованиями могут быть вызваны множеством факторов, таких как вариации доз, используемых при лечении пациентов, различное географическое происхождение прополиса с впоследствии измененным химическим составом или различия в дизайне исследования и результатах обследования.
Только в одном клиническом исследовании (Natsir et al., 2020) оценивали эффект прополиса в небольшой группе пациентов с центральным ожирением, доказывая снижение уровня лептина, без оценки других конечных точек.
Кроме того, рандомизированные контролируемые исследования Mujica et al., 2019 и Henshaw et al., 2014 продемонстрировали значительный эффект кожного нанесения прополиса при лечении важного диабетического осложнения, язвы диабетической стопы, полученные результаты демонстрируют ускоренное заживление ран. у пролеченных пациентов.
Представленные клинические исследования имеют некоторые ограничения, так как представлены небольшими рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями (РКИ) с меньшим числом включенных пациентов. Следовательно, необходимы более крупные клинические испытания с более высокой статистической значимостью, чтобы подтвердить возможное клиническое использование прополиса при сахарном диабете, его осложнениях или других метаболических заболеваниях.
Некоторые препараты с ингибирующим действием на альфа-глюкозидазу могут смягчать пики гипергликемии после приема пищи, что полезно при лечении диабета 2 типа. Однако множественные побочные эффекты, такие как спазмы в животе или диарея, могут снизить приверженность пациента к лечению, поэтому натуральные продукты с ингибирующим действием на альфа-глюкозидазу могут стать успешными кандидатами в лекарства для лечения сахарного диабета. В исследовании Pujirahayu et al., 2019 было проверено ингибирующее действие нескольких тритерпенов из прополиса (циклоартенол, амбоновая кислота, мангифероновая кислота и амболовая кислота) на альфа-глюкозидазу. Результаты показали, что мангифероновая кислота из прополиса оказывает сильнейшее ингибирующее действие на альфа-глюкозидазу с IC50 3,46 мкМ / мл.
Примеры механизмов действия выбранных активных компонентов прополиса при метаболических заболеваниях (1 – галангин, 2 – пиноцембрин, 3 – мангифероновая кислота, 4 – CAPE).
Несколько модуляторов передачи сигналов инсулинового рецептора природного происхождения были протестированы с многообещающими результатами. Исследование Liu et al., 2018 доказало, что два важных химических компонента прополиса, галангина и пиноцембрина модулируют передачу сигналов рецептора инсулина, действуя через путь Akt / mTOR. Два соединения снижали инсулинорезистентность за счет активации IR, Akt и GSK3β и подавления фосфорилирования IRS. Известно, что при диабете фосфорилирование серина / треонина IRS может вызывать снижение трансдукции инсулинового сигнала, поэтому внутриклеточный эффект галангина и пиноцембрина из прополиса может восстанавливать чувствительность рецепторов инсулина и снижать резистентность к инсулину, как показано на Рисунке 1.
Кроме того, исследование Nie et al., 2017 показало, что фенэтиловый эфир кофейной кислоты (CAPE), присутствующий в химическом составе прополиса, способен усиливать p-Akt, одновременно подавляя p-JNK, усиливая эффекты инсулина на уровне рецепторов с уменьшением инсулинорезистентности у мышей с диабетом.
Прополис оказался значительным ингибитором IL-6 в экспериментальных моделях воспаления, и, кроме того, исследование Fang et al., 2013 доказало, что прополис снижает уровень IL-6 при одновременном повышении уровня IL-17 на модели грызунов. дислипидемия и атеросклероз. Ранее опубликованное исследование Bachiega et al., 2012 показало, что коричная и кумаровая кислоты из прополиса значительно ингибируют продукцию IL-6 в макрофагах мышей BALB / c.
Прополис имеет высокое содержание молекул антиоксидантов, способных уменьшить перекисное окисление липидов и образование активных форм кислорода, что положительно влияет на сердечно-сосудистую систему. Silva et al., 2015 продемонстрировали, что прополис способен предотвращать гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) и атерогенез у мышей с гиперхолестеринемией благодаря своей способности устранять супероксидные и гидроксильные радикалы и снижать экспрессию CD40L.
Считается, что химические компоненты прополиса, ответственные за антиоксидантный эффект, представляют собой полифенолы и флавоноиды, присутствующие во всех типах прополиса в различных концентрациях, в зависимости от растительного происхождения, вида пчел, температуры или географических факторов. Исследование Kocot et al., 2018 выявило определенные соединения прополиса, такие как 3,5-дикаффеоилхиновая кислота, артепиллин С или 3,4,5-трикафеоилхиновая кислота, как ответственные за антиоксидантный эффект.
Исследование Cho и др., 2020 обнаружили, что несколько фенольных компонентов из прополиса, как пиноцембрин, Chrysin и галангин были способны активировать рецептор FFA4 в пробирке. Пиноцембрин, флаваноновое соединение из прополиса, был наиболее мощным активатором рецептора FFA4 с потенциальным применением в фармакологическом лечении ожирения и его осложнений.
У людей возникновение побочных эффектов после введения прополиса наблюдалось как при пероральном, так и при местном введении на кожу или в горло. В качестве прямого результата местного применения косметических и фармацевтических составов побочные реакции включали дерматит, крапивницу, отек и язвенный гингивит, особенно у пациентов с атопией. В исследовании Walgrave et al., 2005 сообщается, что 1,2–6,6% пациентов с дерматитом были чувствительны к прополису. В целом побочные реакции были умеренными, но в литературе также упоминались случаи анафилактического шока с отеком гортани, вызванным местным введением прополиса. Исследования, направленные на оценку аллергенного потенциала прополиса, показали, что основным аллергеном прополиса является LB-1, который представляет собой смесь трех изомерных пентенил кофеатов.
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные его химическому составу и положительным эффектам, химическая стандартизация прополиса необходима, чтобы его официально приняли в основное русло систем здравоохранения. Однако из-за его сложного и изменчивого химического состава трудно найти универсальные критерии. В литературе упоминается подход Банковой, который считает, что более уместна количественная оценка по группам структурно родственных соединений. В будущих исследованиях будут продолжены усилия по стандартизации прополиса для более безопасного и эффективного применения.
1. Введение
Прополис, широко известный как «пчелиный клей», представляет собой природную смолистую смесь, производимую пчелами (в основном Apis mellifera) и некоторые другие пчелы, такие как пчелы без жала из смолистых и липких веществ, собранных из листьев, почек, сокодвижений, трихом и других активно выделяющих растительных структур. Медоносные пчелы берут растительный материал челюстями и смешивают их с некоторыми ферментами слюны, такими как альфа-амилаза, бета-амилаза, мальтаза или некоторые эстеразы. Другие пчелы, такие как виды безжальных пчел, производят прополис, собирая смолистый материал с растений и смешивая его с пчелиным воском и почвой, чтобы сформировать так называемый геопрополис. Пчелы используют прополис для защиты ульев, блокируя трещины, герметизируя пустоты и сглаживая внутренние стенки для поддержания постоянной внутренней температуры и достижения внутренней асептической среды.Продукты пчеловодства использовались с древних времен как важные биоресурсы из-за их широко полезных свойств. Египтяне, греки и римляне сообщили о биологических свойствах прополиса для заживления повреждений. Аристотель, Диоскорид, Плиний и Гален описали некоторые лечебные свойства прополиса и использовали прополис в качестве антисептика и дезинфицирующего средства для полости рта, а также для заживления ран. В средневековье такое применение прополиса было распространено арабскими врачами. Инки использовали прополис как жаропонижающее средство. С 18 века прополис впервые был включен в Лондонскую фармакопею как официальный препарат. Между 17 и 20 веками прополис стал популярен в Европе благодаря своей антибактериальной активности. Во время Второй мировой войны прополис использовался как противомикробное и противовоспалительное средство.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения, от 70% до 95% населения из развивающихся стран используют натуральные продукты в качестве терапевтической альтернативы. В настоящее время прополис доступен в форме капсул, экстракта, жидкости для полоскания рта, пастилок для горла, кремов и порошка, а также в составе косметических препаратов и продуктов здорового питания. Широкое применение прополиса в современной медицине обусловлено его разнообразными фармакологическими и биологическими свойствами, такими как антибактериальные, противогрибковые, противовирусные, противопротозойные, антиоксидантные, спазмолитические, вяжущие, противовоспалительные, обезболивающие, противоопухолевые, иммуностимулирующие и гепатопротекторные свойства.
В последнее время из-за экспоненциального роста числа пациентов с метаболическими заболеваниями, которые могут привести к серьезным или даже смертельным сердечно-сосудистым осложнениям, прополис также был протестирован in vivo и in vitro на противодиабетические, антигиперлипидемические эффекты или эффекты против ожирения с многообещающими результатами. Целью этого обзора было представить доклинические, клинические данные и данные о безопасности, связанные с потенциальной ролью прополиса в профилактике и лечении метаболических заболеваний, с выделением также имеющихся механистических исследований отдельных химических компонентов.
2. Материалы и методы
Это исследование представляет собой обзор доступных научных данных о влиянии прополиса на профилактику и лечение метаболических заболеваний. Поиск проводился в научных базах данных Web of Science, PubMed и Scopus, в том числе за последние двадцать лет. Для отбора данных использовались поисковые запросы «прополис», «антидиабетический» («гипогликемический»), «дислипидемия» («антигиперлипидемия») и «ожирение». В эту работу вошли только полнотекстовые статьи на английском языке. Наше исследование выявило 54 доклинических и клинических исследования, в общей сложности 30 исследований были отобраны после удаления дубликатов и материалов, написанных на других языках.3. Типы прополиса и химический состав.
Ботанический источник прополиса представлен несколькими разными растениями, распространенными по всему миру. Экссудаты из почек тополя ( Populus spp.) Описаны как главный ботанический источник прополиса из регионов с умеренным климатом, а также березы ( Betula alba L.), конского каштана ( Aesculus hippocastanum L.), ольхи ( Alnus glutinosa Medik), бука. ( Fagus sylvatica L.) и некоторые хвойные. В образцах прополиса из разных тропических регионов основными растительными источниками являются Baccharis dracunculifolia DC, Araucaria angustifolia (Bertol.) Kuntze, Clusia minor L., Clusia roseaJacq., Dalbergia ecastophyllum (L.) Taub., Macaranga tanarius (L.) Müll. Arg., Hyptis divaricata Pohl. бывший. Benth, Eucalyptus citriodora (Hook). Наиболее важные продукты пчеловодства, такие как мед и пыльца, имеют ботаническое название растения, от которого они происходят. В зависимости от растительного происхождения и области сбора прополис подразделяется на семь типов: тополь, береза, бразильский зеленый, бразильский красный, Clusia, тихоокеанский и средиземноморский. Состав прополиса чрезвычайно сложен и разнообразен: он содержит 50–55% смолы, 30% пчелиного воска, 10–15% эфирных масел и 5% пыльцы. Физические свойства, такие как цвет, аромат и консистенция прополиса, зависят от таких факторов, как географическое происхождение, типы растительных источников, время сбора и время года. Цвет варьируется от желтого, зеленого до красного и темно-коричневого. Прополис имеет характерный запах и горький вкус. Запах может варьироваться от образца к образцу, иметь отчетливый вкус и ароматный приятный запах, некоторые образцы не имеют запаха. Эта сложная смесь имеет разную консистенцию, она твердая и хрупкая в холодном состоянии, но становится мягкой и очень липкой в тепле.Химический состав прополиса сильно зависит от географического положения. Ботаническое происхождение и химический состав прополиса имеют тесную взаимосвязь, что приводит к большим различиям в составных частях прополиса. На протяжении многих лет проводились обширные исследования различных молекул, идентифицированных в составе прополиса, и до 2018 года было зарегистрировано более 850 соединений, 305 из которых были выделены впервые в период с 2013 по 2018 год. Азии), количество составляющих постоянно увеличивается, в исследованиях, опубликованных между 2018 и 2021 годами, сообщается о новых соединениях, таких как новые флаваноны и производные фенантрендиола в африканских образцах и новые пренилфлавоноиды в азиатских образцах.
Как правило, образец прополиса содержит в среднем 80–100 различных компонентов. Специфические соединения прополиса – это фенольные соединения (флавоноиды в качестве основных компонентов, фенольные кислоты и их сложные эфиры, фенилпропаноиды), терпены и терпеноиды, кетоны, ароматические альдегиды и спирты, белки, жирные кислоты, восковые кислоты, аминокислоты, углеводороды, стероиды., стильбены, сахара, витамины, минералы и ферменты. Фенольные соединения считаются наиболее типичными биологически активными составляющими прополиса, особенно тополя. Было обнаружено, что они составляют в среднем около 28% (± 9%) от всей массы прополиса тополя, среди которых 8% (± 4%) составляют флавоны / флавонолы и 6% (± 2%) – флаваноны / дигидрофлавонолы. Другие соединения, такие как флавоноидные гликозиды, алкалоиды и дубильные вещества, были недавно открыты. Основные химические соединения прополиса представлены в Таблице 1.
Таблица 1
Основные химические соединения присутствуют в составе прополиса пчел.| Флавоноиды | апигенин, кемпферол, пинобанксин, хризин, тектохризин, пиноцембрин, галангин, кверцетин, мирицетин, рутин, рамнетин, изорамнетин, лютеолин, нарингенин, акацетин, байкалеин, гесперитин, сакурануранетин, гесперитин, сакурантинзин, гесперитин, сакиритонинпинетин, сакуранетин прополины, прокинаваны, изосативан, медикарпин, веститол, нимфеол, изонимфеол |
| Фенилкарбоновые кислоты и производные | кофейная кислота, фенетиловый эфир кофейной кислоты, цикориевая кислота, коричная кислота, феруловая кислота, пара- кумаровая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, розмариновая кислота, хлорогеновая кислота, кофеилхиновая кислота, ванилиновая кислота, артепиллин С, бакарин, друпанин |
| Терпеноиды | гераниол, нерол, бисаболол, гуайол, фарнезол, линалоол, лимонен, эвдесмол, терпинеол, камфора, сквален, копаен, каларен, каламенен, кариофиллен, пачулен, элемен, ферругинол, юникедриновая кислота, пимаровая кислота, ацекупрессиновая кислота, изопрессиновая кислота, Communic кислота, imbricatoloic кислота, totarol, амирин, amyrone, лупеола, lupenone, moretenol, ferutinin, teferin, germanicol, agarospirol, ланостерин, эритродиол, циклоартенол, ambonic кислота, mangiferonic кислота, абортивные кислоты |
| Аминокислоты | аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, серин, глицин, гистидин, аргинин, треонин, аланин, пролин, тирозин, валин, метионин, изолейцин, лейцин, фенилаланин, лизин, триптофан, аспарагин, цистин |
| Алифатические углеводороды и алифатические кислоты | эйкозин, 1-октадецен, эйкозан, генейкозан, докозан, трикозан, тетракозан, пентакозан, гексакозан, гептакозан, октакозан, нонакозан, триаконтан, бегеновая кислота, церотовая кислота, лауриновая кислота, линолевая кислота, монтановая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитиновая кислота кислота, олеиновая кислота, стеариновая кислота, бегеновая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, тетрадекановая кислота, гептадекановая кислота, тетракозановая кислота, эйкозановая кислота, гексакозановая кислота |
| Сахар и сахарные спирты | ксилоза, галактоза, манноза, глюкуроновая кислота, лактоза, мальтоза, мелибиоза, d-рибофураноза, d-фруктоза, d-гулоза, талоза, сахароза, d-глюкоза, эритритол, ксилитол, инозитол, d-глюцитол |
| Витамины | B1, B2, B3, B5, B6, C, E |
| Минералы | Sr, Ba, Cd, Sn, Pb, Ti, Ag, Co, Mo, Al, Si, V, Ni, Mn, Cr, Na, Mg, Cu, Ca, Zn, Fe, K |
| Алкалоиды | демеколцин, папаверин, тебаин, морфолин, норлобелин, пагицерин, ореофилин |
Прополис тополя производится в зонах умеренного климата, и основными ботаническими источниками являются экссудаты почек видов Populus, в основном Populus nigra L.. Она состоит в основном из флавоноидов (Chrysin, галангин, пиноцембрин, pinobanksin, pinobanksin-3- O – ацетат, пиноцембрин халкон, кверцетин, кемпферол, апигенин, нарингенин), фенольные кислоты, а также их сложные эфиры, сесквитерпены.
Прополис березовый производится в России из почек березы и состоит в основном из флавонов, флавонолов, флавононов и сесквитерпенов.
Бразильский зеленый прополис, самый популярный тропический тип прополиса, происходит из листьев Baccharis dracunculifolia DC. В последнее время бразильский красный прополис образуется из красных смолистых выделений на поверхности и в отверстии ответвления Dalbergia ecastophyllum (L.) Taub был открыт. Зеленый и красный прополис являются наиболее распространенными из 13 типов бразильского прополиса и состоят из пренилированных фенилпропаноидов (в частности, артепиллина C, бакарина, друпанина в зеленом прополисе), фенольных кислот, п-кумаровых кислот, дитерпеновых кислот, кемпферида, апигенина, изосакуранетина., и обычно для красного прополиса, формононетина, изоликвиритигенина, биоханина А, даидзеина, вестита.
Другой тропический тип прополиса, Clusia propolis или кубинский красный прополис, происходит из смолы, выделяемой цветами различных видов Clusia, обитающих на Кубе и в Венесуэле. Он богат изофлавонами, изофлаванами, флавоноидами и изопренилированными бензофенонами.
Тихоокеанский прополис или тайваньский зеленый прополис, обнаруженный на Тайване, Окинаве и Индонезии, происходит из плодов Macaranga tanarius (L.) Müll. Арг.. Этот тип прополиса характеризуется наличием пренилированных флавоноидов (прополинов, прокинавана, нимфеола, изонимфеола).
Специфика средиземноморского прополиса, который, по-видимому, происходит из кипариса, заключается в высокой концентрации терпеноидов (в основном, тотарола и дитерпеновой кислоты: изокупрессовой, коммуникативной, пимаровой, имбрикатолоидной, абиетиновой кислот). Этот тип встречается в Греции, Мальте, Сицилии, Турции и Алжире. Если этот прополис получают исключительно из кипарисов, экстракт не содержит ни флавоноидов, ни фенольных кислот, а только дитерпен, тотарол и тотаролон в высоких концентрациях.
В последние десятилетия прополис приобрел широкую популярность как функциональная пища и диетическая добавка. Для экстракции прополиса в коммерческих целях основными используемыми растворителями являются этанол, глицерин и вода, также доступны другие растворители. Этанол в настоящее время является наиболее используемым растворителем для получения экстрактов прополиса с низким содержанием парафина, богатых биологически активными соединениями. В последнее время были изучены новые методы извлечения прополиса, призванные заменить традиционный метод этанольной экстракции. Одним из наиболее многообещающих методов является сверхкритическая жидкостная экстракция, которая обладает способностью сохранять антиоксидантные свойства полученных экстрактов прополиса за счет использования низких температур, что является важной характеристикой для фармацевтической и пищевой промышленности.
4. Доклинические исследования влияния прополиса на метаболические заболевания.
В нашем обзоре было выявлено 22 доклинических исследования in vivo и in vitro, которые были сосредоточены на изучении влияния прополиса на метаболические заболевания, такие как сахарный диабет, дислипидемия или ожирение (Таблица 2).Таблица 2
Доклинические исследования (in vivo и in vitro) по изучению действия прополиса при метаболических заболеваниях.| Нет. | Экспериментальная модель / доза прополиса (in vivo) | Результаты | Ссылка | |
| Антидиабетический эффект | ||||
| 1. | диабет у крыс, индуцированный d- глюкозой / 100–200 мг / кг | Снижение уровня глюкозы в крови натощак; снижение инсулинорезистентности; снижение массы тела | Лаарусси и др., 2020 | |
| 2. | Стрептозотоцин индуцированный диабет у крыс / 300 мг / кг | Снижение уровня глюкозы в крови натощак | Nna et al., 2019 | |
| 3. | Стрептозотоцин, индуцированный диабетом у крыс / 50–100 мг / кг | Снижение уровня глюкозы в крови; снижение сывороточного креатинина и мочевины | El Menyiy et al., 2019 | |
| 4. | Стрептозотоцин, индуцированный диабетом у мышей / 300 мг / кг | Снижение уровня глюкозы в крови | Ривера-Янез и др., 2018 | |
| 5. | Оценка альфа-глюкозидазы in vitro | Ингибирование альфа-глюкозидазы с IC50 70,79 ± 6,44 мкг / мл. | Vongsak et al., 2015 | |
| 6. | Оценка альфа-глюкозидазы и альфа-амилазы in vitro | Ингибирование альфа-глюкозидазы с IC50 0,01 ± 0,01 мг / мл; ингибирование альфа-амилазы с IC50 0,09 ± 0,01 мг / мл | Попова и др., 2015 | |
| 7. | Аллоксан индуцировал диабет у крыс / 200–300 мг / кг ЭО | Снижение уровня глюкозы в крови; сохранение нормальной архитектуры клеток поджелудочной железы | Бабатунде и др., 2015 | |
| 8. | Стрептозотоцин индуцированный диабет у крыс / 100 мг / кг | Снижение уровня глюкозы в крови натощак; уменьшение гликированного гемоглобина; восстановление СТЗ-измененных функций печени | Zhu et al., 2013 | |
| 9. | Стрептозотоцин индуцированный диабет у крыс / 200 мг / кг | Снижение уровня глюкозы в сыворотке крови; снижение параметров окислительного стресса | Эль-Сайед и др., 2009 г. | |
| 10. | Фруктозный диабет у крыс / 100–300 мг / кг | Снижение уровня инсулина в плазме крови и индекса инсулинорезистентности HOMA-R | Zamami et al., 2007 | |
| 11. | Аллоксан индуцированный диабет у крыс / 1 мл / 100 г | Снижение уровня глюкозы в крови; уменьшение фруктозамина, малонового альдегида и оксида азота | Fuliang et al., 2005 | |
| 12. | Оценка мальтазы и α-амилазы in vitro | Ингибирование мальтазы с IC50 1,0 мг / мл; ингибирование альфа-амилазы с IC50 4,7 мг / мл | Matsui et al., 2004 | |
| Антигиперлипидемический эффект | ||||
| 13. | Мыши с высоким содержанием жиров / 50 мг / кг | Снижение общего холестерина и триглицеридов; снижение индекса атерогенности плазмы | Orsolic et al., 2019 | |
| 14. | Гиперлипидемия, индуцированная нитритом натрия, у морских свинок / 200 мг / кг | Снижение холестерина, триглицеридов; снижение индекса атерогенности плазмы | Azab et al., 2015 | |
| 15. | Высокое содержание жира крысы диеты / 1-2% вес / ш | Снижение холестерина, триацилгицерина и АЛТ | Альбохадаим, 2015 | |
| 16. | ЛПНП r – / – мыши / 70 мкл / животное | Increase of plasmatic HDL; prevention of LVH and arterial atherogenesis | Silva et al., 2015 | |
| 17. | ApoE-knockout mice/160 mg/kg | Reduction of total cholesterol, triglycerides, and non-HDL; decrease atherosclerotic lesion development in aortic root | Fang et al., 2013 | |
| 18. | LDL r-/- mice/250 mg/kg | Normalisation of lipid profile/downregulation of VCAM, FGF, VEGF and MMP-9 gene expression | Daleprane et al., 2012 | |
| 19. | High-fat diet rabbits/75 mg/kg | Reduction of total cholesterol, LDL and triglycerides | Nader et al., 2010 | |
| 20. | High-fat diet rats/0.05–0.5% w/w | Reduction of cholesterol and triglycerides/increase of PPARα protein level in the liver | Ichi et al., 2009 | |
| Эффект от ожирения | ||||
| 21. | Тучные мыши C57BL / 6J | Повышенный термогенез в белой жировой ткани (WAT); активация путей метаболизма креатина | Нисикава и др., 2020 | |
| 22. | Тучные мыши C57BL / 6J / 5–50 мг / кг | Снижение прибавки массы тела; подавление экспрессии синтазы жирных кислот и мРНК SREBP | Коя-Мията и др., 2009 |
Для оценки эффектов прополиса при дислипидемии в большинстве экспериментальных моделей in vivo использовалась диета с высоким содержанием жиров, чтобы вызвать повышение концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, и только в одной модели нитрат натрия использовался для индукции гиперхолестеринемии. Другой экспериментальный подход заключался в использовании генно-инженерных животных, таких как трансгенные мыши APOE2 или LDL r – / -, у которых развивается тяжелая дислипидемия из-за изменений ферментов и рецепторов, участвующих в метаболизме холестерина. Во всех экспериментах введение прополиса снижало концентрацию общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Кроме того, прополис оказался защитным от развития повреждений аорты и артериального атерогенеза у трансгенных животных.
Экспериментальные модели, использованные для изучения эффекта прополиса против ожирения, использовали мышей C57BL / 6J, у которых увеличение веса было вызвано диетой. Лечение прополисом вызывало снижение прибавки массы тела и усиление термогенеза в жировой ткани, а также уменьшение накопления висцеральной жировой ткани.
5. Клинические исследования влияния прополиса на метаболические заболевания.
Влияние прополиса на метаболические заболевания изучалось в восьми клинических исследованиях, посвященных диабету, ожирению или диабетическим осложнениям, таким как язва диабетической стопы.Таблица 3
Клинические исследования прополиса при метаболических заболеваниях.| Болезнь | Тип клинического исследования | Количество пациентов | Лечение / Доза | Результаты | Ссылка | |
| Сахарный диабет | Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование | 62 пациента с сахарным диабетом 2 типа | 1500 мг / день прополиса перорально в течение 8 недель | Снижение HbA1C; повышение уровня TAC в крови и активности GPx и SOD | Afsharpour et al., 2019 | |
| Сахарный диабет | Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование | 50 пациентов с сахарным диабетом 2 типа | 1000 мг / день прополиса перорально в течение 90 дней | Снижение HbA1C, HOMA-IR, hs-CRP | Закеркиш и др., 2019 | |
| Сахарный диабет | Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование | 66 пациентов с сахарным диабетом 2 типа | 900 мг / день прополиса перорально в течение 12 недель | Значительное снижение FBG и HbA1C; снижение общего холестерина | Самади и др., 2017 | |
| Сахарный диабет | Рандомизированное контролируемое исследование | 32 пациента с сахарным диабетом 2 типа | 900 мг / день прополиса перорально в течение 18 недель | Снижение карбонилов, активности ЛДГ и TNFα | Zhao et al., 2016 | |
| Сахарный диабет | Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование | 80 пациентов с сахарным диабетом 2 типа | 226,8 мг / день прополиса перорально в течение 8 недель | Предотвращение ухудшения рСКФ; ограниченное влияние на HOMA-IR | Fukuda et al., 2015 | |
| Ожирение | Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование | 30 пациентов с центральным ожирением | 60 мг / день прополиса перорально в течение 2 недель | Снижение уровня лептина | Нацир и др., 2020 | |
| Диабетическая язва стопы | Рандомизированное контролируемое исследование | 31 пациент с диабетическими ранами стопы | Прополис, наносимый на кожу | Уменьшение площади раны, ускоренное заживление; сниженный TNFα | Mujica et al., 2019 | |
| Диабетическая язва стопы | Проспективное контролируемое исследование | 24 пациента с диабетической пищевой язвой | Прополис, наносимый на кожу | Уменьшение площади язвы на 41%; ускоренное заживление ран | Henshaw et al., 2014 |
Только в одном клиническом исследовании (Natsir et al., 2020) оценивали эффект прополиса в небольшой группе пациентов с центральным ожирением, доказывая снижение уровня лептина, без оценки других конечных точек.
Кроме того, рандомизированные контролируемые исследования Mujica et al., 2019 и Henshaw et al., 2014 продемонстрировали значительный эффект кожного нанесения прополиса при лечении важного диабетического осложнения, язвы диабетической стопы, полученные результаты демонстрируют ускоренное заживление ран. у пролеченных пациентов.
Представленные клинические исследования имеют некоторые ограничения, так как представлены небольшими рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями (РКИ) с меньшим числом включенных пациентов. Следовательно, необходимы более крупные клинические испытания с более высокой статистической значимостью, чтобы подтвердить возможное клиническое использование прополиса при сахарном диабете, его осложнениях или других метаболических заболеваниях.
6. Механические исследования с активными компонентами прополиса при метаболических заболеваниях.
6.1. Ингибирование альфа-амилазы и альфа-глюкозидазы при сахарном диабете
Альфа-амилаза и альфа-глюкозидаза – это пищеварительные ферменты, необходимые для расщепления сложных молекул, таких как крахмал или мальтоза, на глюкозу, которая может всасываться в кровоток и впоследствии использоваться в качестве источника энергии. Наиболее важным из двух ферментов является альфа-глюкозидаза, расположенная на щеточной границе тонкой кишки, которая способна гидролизовать дисахариды до альфа-глюкозы. Ингибирование альфа-глюкозидазы может снизить абсорбцию глюкозы и, наконец, количество глюкозы в кровотоке.Некоторые препараты с ингибирующим действием на альфа-глюкозидазу могут смягчать пики гипергликемии после приема пищи, что полезно при лечении диабета 2 типа. Однако множественные побочные эффекты, такие как спазмы в животе или диарея, могут снизить приверженность пациента к лечению, поэтому натуральные продукты с ингибирующим действием на альфа-глюкозидазу могут стать успешными кандидатами в лекарства для лечения сахарного диабета. В исследовании Pujirahayu et al., 2019 было проверено ингибирующее действие нескольких тритерпенов из прополиса (циклоартенол, амбоновая кислота, мангифероновая кислота и амболовая кислота) на альфа-глюкозидазу. Результаты показали, что мангифероновая кислота из прополиса оказывает сильнейшее ингибирующее действие на альфа-глюкозидазу с IC50 3,46 мкМ / мл.
Примеры механизмов действия выбранных активных компонентов прополиса при метаболических заболеваниях (1 – галангин, 2 – пиноцембрин, 3 – мангифероновая кислота, 4 – CAPE).
6.2. Модуляция передачи сигналов рецепторами инсулина при сахарном диабете
Передача сигналов рецептора инсулина, ведущая к перемещению переносчиков глюкозы на мембрану гепатоцитов, адипоцитов и клеток скелетных мышц, является ключевым процессом, участвующим в регуляции метаболизма глюкозы, липидов и энергии. Модуляция передачи сигналов рецептора инсулина на разных стадиях внутриклеточного пути может усилить ответ на инсулин в некоторых типах тканей и впоследствии снизить инсулинорезистентность.Несколько модуляторов передачи сигналов инсулинового рецептора природного происхождения были протестированы с многообещающими результатами. Исследование Liu et al., 2018 доказало, что два важных химических компонента прополиса, галангина и пиноцембрина модулируют передачу сигналов рецептора инсулина, действуя через путь Akt / mTOR. Два соединения снижали инсулинорезистентность за счет активации IR, Akt и GSK3β и подавления фосфорилирования IRS. Известно, что при диабете фосфорилирование серина / треонина IRS может вызывать снижение трансдукции инсулинового сигнала, поэтому внутриклеточный эффект галангина и пиноцембрина из прополиса может восстанавливать чувствительность рецепторов инсулина и снижать резистентность к инсулину, как показано на Рисунке 1.
Кроме того, исследование Nie et al., 2017 показало, что фенэтиловый эфир кофейной кислоты (CAPE), присутствующий в химическом составе прополиса, способен усиливать p-Akt, одновременно подавляя p-JNK, усиливая эффекты инсулина на уровне рецепторов с уменьшением инсулинорезистентности у мышей с диабетом.
6.3. Противовоспалительные механизмы при дислипидемии и атеросклерозе
В последнее время атеросклероз все чаще рассматривается как воспалительное состояние на сосудистом уровне, а ингибирование воспалительных процессов считается ценной стратегией для уменьшения прогрессирования эндотелиальных поражений. Следовательно, ИЛ-6, провоспалительный цитокин, вырабатываемый в основном макрофагами, может способствовать развитию и прогрессированию атеросклероза. Клинические испытания на людях (Bacchiega et al., 2017) доказали, что IL-6 играет важную роль в воспалительных событиях, ведущих к атеросклерозу, а блокада этого цитокина специфическими ингибиторами, такими как тоцилизумаб, может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, к сожалению, со значительными побочными эффектами. реакции. Другие цитокины, такие как IL-17, играют ингибирующую роль, исследование Simon et al. доказывает, что повышенные уровни IL-17 связаны с лучшими результатами у пациентов с инфарктом миокарда, вызванным атеросклерозом.Прополис оказался значительным ингибитором IL-6 в экспериментальных моделях воспаления, и, кроме того, исследование Fang et al., 2013 доказало, что прополис снижает уровень IL-6 при одновременном повышении уровня IL-17 на модели грызунов. дислипидемия и атеросклероз. Ранее опубликованное исследование Bachiega et al., 2012 показало, что коричная и кумаровая кислоты из прополиса значительно ингибируют продукцию IL-6 в макрофагах мышей BALB / c.
6.4. Антиоксидантные механизмы при дислипидемии
Серия экспериментальных моделей in vitro и in vivo показала, что окислительный стресс непосредственно участвует в патогенезе атеросклероза, опасного для жизни следствия дислипидемии. В сосудистой стенке окисленные липопротеины низкой плотности интернализуются в макрофагах с образованием пенистых клеток, которые способствуют пролиферации клеток и эндотелиальной дисфункции. У животных с гиперхолестеринемией атеросклеротическим процессам способствовало образование активных форм кислорода, которые вызывали повышенное окисление ЛПНП.Прополис имеет высокое содержание молекул антиоксидантов, способных уменьшить перекисное окисление липидов и образование активных форм кислорода, что положительно влияет на сердечно-сосудистую систему. Silva et al., 2015 продемонстрировали, что прополис способен предотвращать гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) и атерогенез у мышей с гиперхолестеринемией благодаря своей способности устранять супероксидные и гидроксильные радикалы и снижать экспрессию CD40L.
Считается, что химические компоненты прополиса, ответственные за антиоксидантный эффект, представляют собой полифенолы и флавоноиды, присутствующие во всех типах прополиса в различных концентрациях, в зависимости от растительного происхождения, вида пчел, температуры или географических факторов. Исследование Kocot et al., 2018 выявило определенные соединения прополиса, такие как 3,5-дикаффеоилхиновая кислота, артепиллин С или 3,4,5-трикафеоилхиновая кислота, как ответственные за антиоксидантный эффект.
6.5. Активация рецептора FFA4 с положительным эффектом при ожирении
Ожирение – сложное и многофакторное заболевание, которое может приводить к воспалительному состоянию, запускаемому толл-подобным рецептором 4 (TLR4), играющим роль в этиологии сердечно-сосудистых заболеваний. Воспалительный ответ от ожирения можно смягчить некоторыми ненасыщенными жирными кислотами, такими как эйкозапентаеновая кислота (EPA) или докозагексаеновая кислота (DHA), которые являются агонистами рецептора свободных жирных кислот 4 (FFA4). Этот связанный с G-белком рецептор присутствует в кишечной нервной системе, но также в адипоцитах, поджелудочной железе или головном мозге, участвуя также в регуляции энергетического гомеостаза, контроле аппетита или дифференцировке адипоцитов. Активация рецептора FFA4 приводит к снижению киназы, активируемой активностью фактора роста бета (TAK1), и, следовательно, к ингибированию путей IKK-β / NF-kβ и JNK / AP-1 с противовоспалительными последствиями.Исследование Cho и др., 2020 обнаружили, что несколько фенольных компонентов из прополиса, как пиноцембрин, Chrysin и галангин были способны активировать рецептор FFA4 в пробирке. Пиноцембрин, флаваноновое соединение из прополиса, был наиболее мощным активатором рецептора FFA4 с потенциальным применением в фармакологическом лечении ожирения и его осложнений.
7. Профиль безопасности прополиса.
Прополис – это натуральный продукт, который широко используется пациентами в то время, когда натуральные продукты становятся все более популярными в ущерб химическим препаратам. Хотя было проведено несколько исследований in vivo на животных и людях, направленных на демонстрацию определенных терапевтических эффектов прополиса, они не были сосредоточены на определении побочных эффектов и токсичности, поскольку прополис обычно считается безопасным (GRAS). Большинство химических компонентов прополиса безвредны и хорошо переносятся, если дозы не слишком высокие. Подсчитано, что прием 70 мг прополиса в день потенциально нетоксичен для организма, однако превышение дозы 15 г в день может вызвать побочные эффекты. Основные соединения в прополисе относятся к классу полифенолов (флавоноиды, фенольные кислоты и их сложные эфиры). Считается, что, за исключением фенэтилового эфира кофейной кислоты (CAPE), все другие полифенолы имеют низкий уровень острой пероральной токсичности, но токсичность отдельных соединений тестировалась редко. Исследование показало, что галангин, важный химический компонент прополиса, не проявлял токсичности в дозах до 320 мг / кг для крыс линии Вистар. Пиноцембрин, другой активный компонент прополиса, оказался нетоксичным и не мутагенным в дозах до 100 мг / кг для крыс.У людей возникновение побочных эффектов после введения прополиса наблюдалось как при пероральном, так и при местном введении на кожу или в горло. В качестве прямого результата местного применения косметических и фармацевтических составов побочные реакции включали дерматит, крапивницу, отек и язвенный гингивит, особенно у пациентов с атопией. В исследовании Walgrave et al., 2005 сообщается, что 1,2–6,6% пациентов с дерматитом были чувствительны к прополису. В целом побочные реакции были умеренными, но в литературе также упоминались случаи анафилактического шока с отеком гортани, вызванным местным введением прополиса. Исследования, направленные на оценку аллергенного потенциала прополиса, показали, что основным аллергеном прополиса является LB-1, который представляет собой смесь трех изомерных пентенил кофеатов.
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные его химическому составу и положительным эффектам, химическая стандартизация прополиса необходима, чтобы его официально приняли в основное русло систем здравоохранения. Однако из-за его сложного и изменчивого химического состава трудно найти универсальные критерии. В литературе упоминается подход Банковой, который считает, что более уместна количественная оценка по группам структурно родственных соединений. В будущих исследованиях будут продолжены усилия по стандартизации прополиса для более безопасного и эффективного применения.
