Сброс биологических часов с помощью переключателя

Биологические часы присутствуют практически во всех клетках организма. По мере того, как появляется все больше и больше доказательств того, что часы в определенных органах могут быть рассинхронизированы, возникает необходимость исследовать и сбрасывать эти часы локально. Ученые из Нидерландов и Японии представили управляемый светом переключатель включения / выключения ингибитора киназы, который влияет на функцию часов. Это дает им возможность контролировать биологические часы в культивируемых клетках и эксплантированной ткани. Они опубликовали свои результаты в Nature Communications.

Жизнь на Земле развивалась в рамках 24-часового цикла; света и тьмы, горячего и холодного. «В результате наши клетки синхронизируются с этими 24-часовыми колебаниями», – говорит Виктор Шимански, профессор радиологической химии в Университетском медицинском центре Гронингена. Наши циркадные часы регулируются центральным контроллером в супрахиазматическом ядре, области мозга непосредственно над зрительным нервом, но все наши клетки содержат собственные часы. Эти часы состоят из колебаний в производстве и расщеплении определенных белков.

Выключатель

«Становится все более очевидным, что эти часы могут быть нарушены в органах или тканях, что может привести к заболеваниям», – добавляет первый автор Душан Коларски, аспирант из группы, возглавляемой Беном Ферингой, профессором органической химии. И, конечно же, все мы знаем о смене часовых поясов, которая вызвана перемещением по часовым поясам, или проблемами, вызванными переходом на летнее время или наоборот. «Мы очень мало знаем о том, как наши клетки координируют эти колебания или как это влияет на организм, если, например, одна почка не совпадает по фазе с остальной частью тела», – добавляет он.

Чтобы изучить эти эффекты, было бы полезно иметь лекарство, которое влияет на часы и которое можно активировать локально. Последнее – то, что группы Шимански и Феринга делали раньше. Они создали несколько соединений, таких как антибиотики или противораковые препараты, которые можно было включать и выключать с помощью света. Ранее циркадный биолог Цуёси Хирота, доцент Института трансформирующих биомолекул Университета Нагоя, Япония, разработал ингибитор киназы, longdaysin, который замедляет циркадные часы до цикла, который длится до 48 часов. Коларски оснастил этот длинный день выключателем света, который позволял ему активировать или деактивировать соединение с помощью фиолетового и зеленого света соответственно.

Часовой пояс

На разработку этой адаптации у Коларски ушло несколько лет, но результат того стоил. «Это была настоящая научная «Tour de Force» и прекрасный пример междисциплинарного сотрудничества», – добавляет Феринга. Вместе со своими японскими коллегами из Университета Нагоя ученые из Университета Гронингена показали, как цикл культивирования клеток был увеличен с 24 до 28 часов за счет обработки производным longdaysin. Деактивация зеленым светом вернула цикл к немногим более 25 часов, а последующая реактивация фиолетовым светом вернула его к 28 часам. «Мы также использовали его в срезах ткани супрахиазматического ядра мыши», – говорит Коларски. «Колебания замедлились до 26-часового цикла после обработки в течение нескольких дней производным longdaysin и вернулись к 24-часовому циклу после дезактивации с зеленым светом». «Эта обратимая регуляция обеспечит новый подход к анализу того, как часы в каждой клетке организованы на тканевом уровне, чтобы получить более глубокое понимание сложной системы циркадных часов», – добавляет Хирота.

Ученые также скорректировали фазу циклов в культивируемых клетках: трехдневная активация производного лонгдайсина с последующей дезактивацией вызвала сдвиг в 24-часовом цикле до шести часов. Это как если бы ячейки были синхронизированы с другим часовым поясом. Эксперименты являются доказательством принципа и позволят ученым гораздо более подробно изучить циркадные часы. Следующим шагом будет использование longdaysin на животных. Коларски: «Оригинальный longdaysin без переключателя раньше использовался на рыбках данио. Очень хотелось бы протестировать это на мышах. Цель не в том, чтобы исправить смену часовых поясов, а в том, чтобы изучить влияние долгого дня на физиологию ».

Органы

Активированный светом препарат, такой как лонгдайзин, вероятно, будет использоваться только для лечения серьезных заболеваний. «На самом деле мы можем дотянуться до многих органов с помощью света, например, с помощью эндоскопа. – До желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы легко добраться, в то время как другим тканям могут потребоваться небольшие разрезы для вставки оптических волокон», – комментирует Шимански. Есть также несколько новых вариантов генерации света внутри органов или тканей с помощью таких методов, как биолюминесценция или сонолюминесценция. Хотя эти уровни света все еще на несколько порядков ниже того, что нам нужно, чтобы щелкнуть переключателем. Мы будем упорно работать над повышением чувствительности в ближайшие годы, – подчеркивают Шимански и Феринга.

Источник