Почему фермент OGT критически важен для выживания клеток

Исследователи из Института иммунологии Ла Джолла (LJI) наконец-то раскрыли, как фермент под названием O-GlcNAc-трансфераза (OGT) поддерживает здоровье клеток. Их выводы, опубликованные в журнале Proceedings of the National Academies of Sciences, раскрывают ключевой аспект клеточной биологии и могут привести к важным медицинским достижениям.
«Многие заболевания связаны с функцией OGT», – говорит преподаватель LJI Сян Ли, доктор философии, который был первым автором нового исследования. «Например, многие исследования показали аномальную функцию OGT при раке, диабете и сердечно-сосудистых заболеваниях».

Почему фермент OGT критически важен для выживания клеток

Новое исследование, проведенное под руководством Ли и в соавторстве с профессором LJI Анджаной Рао, доктором философии, и доцентом LJI Сэмюэлем Майерсом, доктором философии, впервые показывает, что OGT контролирует выживание клеток, регулируя критически важный белок mTOR.
Клетки полагаются на mTOR, чтобы поддерживать работу своих митохондриальных энергетических установок. Без функционального mTOR клетки не справляются почти со всеми своими основными функциями, от синтеза белка до пролиферации клеток. Неудивительно, что дисфункция mTOR также является отличительной чертой многих заболеваний.
«ОГТ важен для каждой клетки организма», – объясняет Майерс. «Благодаря этому исследованию у нас теперь есть модель, которую мы можем использовать для будущих исследований того, что делает каждая часть OGT».

Единственный и неповторимый OGT

OGT – это фермент, называемый трансферазой. Этот тип фермента выполняет работу, называемую гликозилированием, когда молекулы сахара добавляются к недавно синтезированным белкам. OGT уникальна среди трансфераз, поскольку она модифицирует белки внутри клеток, а не белки на поверхности клетки или секретируемые белки.

Почему фермент OGT критически важен для выживания клеток

На самом деле, работа OGT по гликозилированию настолько важна, что без нее эмбриональные клетки погибнут. Но до сих пор ученые не знали, почему.
Как объясняет Майерс, именно важная природа OGT делает его таким трудным для изучения. Обычно ученые изучают ферменты и другие белки, развивая клетки, в которых отсутствуют гены этих белков. Они генерируют новые, нефункциональные клетки, а затем исследуют, как все пошло не так.
Но в случае с OGT такой эксперимент закончится, даже не начавшись. Поскольку существует только один OGT, ученые не смогли удалить его или уменьшить его функцию, не убив те самые клетки, которые им нужно изучить. «Мы знали, что OGT необходим для выживания клеток, но более 20 лет мы не знали почему», – говорит Ли.
В новом исследовании Ли удалось обойти эту проблему, используя индуцибельную систему для удаления гена OGT. Он работал с эмбриональными стволовыми клетками мыши, а затем использовал индуцибельную версию белка, известного как Cre, для удаления гена OGT. Это означало, что клетки могли нормально расти, пока ученые не решили активировать процесс, после чего клетки, потерявшие ген OGT, переставали пролиферировать и умирали.
Команда обнаружила, что удаление гена OGT привело к аномальному увеличению функции ключевого фермента mTOR, регулирующего клеточный метаболизм. Удаление гена OGT также стимулировало важный, но потенциально опасный процесс в клетках, называемый митохондриальным окислительным фосфорилированием.
Почему митохондриальное окислительное фосфорилирование так опасно? Этот процесс в клетках является частью тонкого пути, который позволяет клеткам производить АТФ (молекулу, которая питает клетку). АТФ может производиться как путем гликолиза, так и путем митохондриального окислительного фосфорилирования, и нарушение этого баланса может иметь разрушительные последствия для клеток.
К счастью, OGT защищает активность mTOR и митохондриальный фитнес, обеспечивая бесперебойный синтез белка и регулируя уровень аминокислот в клетках. Важно отметить, что исследователи обнаружили такую же защитную роль OGT в CD8+ Т-клетках, что позволяет предположить, что фермент работает одинаково во всех типах клеток млекопитающих, а не только в эмбриональных стволовых клетках мыши.

Исследователи на помощь

Даже дисфункциональные клетки, лишенные OGT, не были обречены навсегда. Ученые смогли «спасти» дисфункциональные клетки с помощью новой передовой технологии редактирования генов CRISPR/Cas9.

Почему фермент OGT критически важен для выживания клеток

Задавшись вопросом, восстановит ли второй ген в эмбриональных стволовых клетках мыши рост клеток, лишенных OGT, Ли обнаружил, что mTOR и окислительное фосфорилирование митохондрий гиперактивированы в клетках, лишенных OGT, и клетки можно спасти, заглушив их функцию.
Это хорошая новость для ученых, которые надеются узнать больше о роли OGT в организме. «Теперь, когда мы можем удалить ген OGT, сохранив клетки живыми, мы можем попробовать восстановить только части OGT, чтобы узнать больше о том, как OGT работает для поддержания жизни клеток», – говорит Майерс.
Ли говорит, что его новое открытие может позволить исследователям продолжить изучение роли OGT и потенциально найти терапевтические мишени для борьбы с аномальной активностью. «В будущем, мы надеемся, наше исследование поможет пролить свет на проблемы, связанные с дисфункцией OGT при раке и других заболеваниях», – говорит Ли.

Похожие темы


Дитлинд

Биологическая сеть в клетках помогает организму адаптироваться к нагрузкам на здоровье


Каждый день наш организм сталкивается со шквалом требований и стрессов, начиная от физических упражнений и заканчивая изменениями в рационе питания, факторами окружающей среды и болезнями. Наши клетки эволюционировали, чтобы адаптироваться к этим требованиям, и имеют сложные биологические сети, которые регулируют и изменяют метаболические процессы в режиме реального времени. Понимание этих сетей имеет решающее значение для разработки лучших методов лечения метаболических заболеваний и рака, а также для улучшения нашего общего здоровья и благополучия.

В этой статье мы рассмотрим новаторское исследование, проведенное учеными из Университета здравоохранения Юты, которые раскрыли обширную сеть взаимодействий, проливающую свет на то, как клетки приспосабливаются, чтобы противостоять стрессам для нашего здоровья. Мы рассмотрим промежуточные продукты метаболических процессов, которые долгое время считались пассивными строительными блоками и источниками топлива для клеток, и их неожиданную роль в мониторинге окружающей среды и побуждении клеток к адаптации. Мы также рассмотрим технологию, используемую для выявления огромной сети регуляции, которая действует как интерфейс между сигналами окружающей среды и клеточным метаболизмом.

Открытие нового уровня регуляции в клетках

На протяжении почти двух десятилетий ученые из Университета здравоохранения штата Юта изучали метаболизм – химические реакции, в ходе которых вырабатывается энергия и создаются необходимые компоненты, обеспечивающие бесперебойную работу клеток. В своем последнем исследовании, опубликованном в журнале Science, они обнаружили недооцененный слой регуляции в клетках, который исходит из неожиданного источника.

Первый автор исследования, Кевин Хикс, доктор философии, разработал новую технологию, названную MIDAS, которая позволяет выявить белково-метаболитный интерактом – обширную сеть взаимодействий между белками и метаболитами, регулирующими метаболические процессы. Высокочувствительный метод выявил взаимодействия, которые ранее не были замечены, проливая новый свет на масштабы этих взаимодействий.

Исследователи обнаружили, что промежуточные продукты метаболических процессов, наряду с другими метаболитами, образуют обширную сеть дозорных, которые следят за состоянием окружающей среды и побуждают клетки адаптироваться в случае необходимости. Эти метаболиты взаимодействуют с белками и изменяют их работу, переключая метаболические операции на расщепление питательных веществ и поддержание стабильного курса. Эта сеть представляет собой новый рубеж в нашем понимании того, как работают клетки и наши тела.

По прогнозам, масштабы этой сети намного больше, чем те, которые были обнаружены при анализе 33 человеческих белков, участвующих в преобразовании углеводов в топливо, где было обнаружено 830 взаимодействий с метаболитами. Полный масштаб сети еще предстоит полностью изучить.

Мы обнаруживаем, как природа эволюционировала, чтобы «лечить» свои собственные белки и пути», – говорит Джаред Раттер, доктор философии, профессор кафедры биохимии Университета Юты и автор-корреспондент исследования. «Следуя примеру природы, мы учимся создавать лучшие терапевтические средства».

Последствия для понимания и лечения болезней

Нарушение метаболических процессов может привести к заболеваниям и болезням. Понимание регуляторной сети, которая действует как интерфейс между факторами окружающей среды и клеточным метаболизмом, имеет решающее значение для разработки лучших методов лечения метаболических заболеваний и рака.

Новая технология, разработанная Хиксом и его командой, представляет собой мощный инструмент для выявления новых взаимодействий в рамках белково-метаболитного интерактома. Проливая свет на дополнительные взаимодействия в сети, мы сможем лучше понять основные причины заболеваний и разработать новые терапевтические подходы для восстановления нормальной работы организма.

Сеть также открывает возможности для разработки персонализированных методов лечения, основанных на уникальном метаболическом профиле человека. Определив конкретные взаимодействия, которые нарушаются при конкретном заболевании, можно подобрать лечение, направленное на устранение этих конкретных проблем.


06.  Адаптация или "перестройка" организма во время тренировки • Биологическая сеть в клетках помогает организму адаптироваться к нагрузкам на здоровье play thumbnailUrl Биологическая сеть в клетках помогает организму адаптироваться к нагрузкам на здоровье
Во время нагрузок наш организм с целью их обеспечения "перестраивается" на новый режим работы. Все эти изменения будут освещены в данном ролике. Тайм-коды: Дополнительные ссылки: - страница вконтакте - группа вконтакте - инстаграм Сотрудничество,…Биологическая сеть в клетках помогает организму адаптироваться к нагрузкам на здоровье - 3975262
PT16M
True
2023-03-15T16:14:03+03:00
embedUrl



Интересное в разделе «Наука»

Постные блюда

Новое